家族性低鉀麻痹的發(fā)病機(jī)制ppt課件

1、家族性低鉀麻痹的發(fā)病機(jī)制,第一小組,1,,2,概述周期性麻痹是一組與鉀離子代謝有關(guān)的代謝性疾病。國(guó)外報(bào)道周期性麻痹有家族史，為常染色體顯性遺傳。根據(jù)發(fā)作時(shí)血清鉀濃度之不同，可分為低血鉀、高血鉀和正常血鉀三型。,3,3.正常血鉀型：四肢無力同低血鉀型相似，或僅選擇 性地影響某些肌群，如小腿肌或肩臂肌等；可伴輕度吞咽困難和發(fā)音低弱。,1.低血鉀型：低血鉀型好發(fā)于青壯年，其病情也較嚴(yán) 重，到30歲后發(fā)作減少而逐漸中止，常因飽食、

2、過 勞后于夜間發(fā)病，出現(xiàn)四肢無力，下肢重，上肢輕 ，近端重，遠(yuǎn)端輕；四肢肌張力低，腱反射減弱或 消失；可伴口渴、心慌、肢體酸痛、腫脹、針刺樣 或蟻?zhàn)吒?；極嚴(yán)重者可有呼吸肌麻痹，呼吸困難以 及心律失常等。,2.高血鉀型：四肢無力同低血鉀型相似，但程度較輕 ；常伴有肌肉疼痛性痙攣和肌強(qiáng)直，多見于面肌、舌肌和雙手的肌肉。,4,鉀的正常生理功能,1.調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)適宜的滲透壓:鉀是細(xì)胞內(nèi)的主要陽離 子，所以能維持細(xì)胞內(nèi)液的滲透壓

3、。,2.調(diào)節(jié)體液的酸堿平衡:酸中毒時(shí)，由于腎臟排鉀量 減少，以及鉀從細(xì)胞內(nèi)向外移，所以血鉀往往同 時(shí)升高，堿中毒時(shí)，情況相反。,3.參于細(xì)胞內(nèi)糖和蛋白質(zhì)的代謝:糖元合成時(shí)，需要 鉀與之一同進(jìn)入細(xì)胞，糖元分解時(shí)，鉀又從細(xì)胞 內(nèi)釋出。蛋白質(zhì)合成時(shí)每克氮約需鉀3mmol，分 解時(shí)，則釋出鉀。ATP形成時(shí)亦需要鉀。,4.維持正常的神經(jīng)興奮性和心肌運(yùn)動(dòng):心肌細(xì)胞膜的 電位變化主要?jiǎng)恿χ皇怯捎阝涬x子的

4、細(xì)胞內(nèi)、 外轉(zhuǎn)移。,5.在攝入高鈉而導(dǎo)致高血壓時(shí)，鉀具有降血壓作用。,5,正常人血清鉀濃度為3．5—5．0 mmol／L之間。一般情況下，血清K+濃度<3．5mmol／L時(shí)稱為低鉀血癥；其中 K+在3．0～3．5ramoI／L之問者稱為輕度低K+血癥，癥狀較輕；2．5～3．0mmol／L之間為中度低K+血癥，多有癥狀；<2．5mmol／L者則出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀，稱為嚴(yán)重低K+血癥。,6,先證者Ⅱ3,男，34歲，工人。

5、因發(fā)作性四肢無力16年，到醫(yī)院就診。患者18歲開始出現(xiàn)發(fā)作性四肢無力，通常由雙下肢開始，數(shù)小時(shí)內(nèi)迅速發(fā)展至雙上肢無力，每次發(fā)病血鉀濃度均降低，補(bǔ)鉀治療持續(xù)2～48 h后開始好轉(zhuǎn)。平時(shí)服鉀劑預(yù)防治療，每年仍發(fā)作5～2O次。癥狀多發(fā)于凌晨，晚餐進(jìn)食過飽、大量攝入面食及糖類以及勞累、受涼、感染后、精神緊張、秋冬及冬春交界時(shí)期等因素可以誘發(fā)，寒冷可使癥狀加重，進(jìn)食水果、蔬菜對(duì)四肢無力發(fā)作無影響。,實(shí)例分析,7,發(fā)作時(shí)多次心電圖示明顯U 波，癥狀

6、緩解期心電圖正常。多次查血生化、血?dú)夥治?、甲狀腺功能、甲狀腺及腎上腺B超、尿常規(guī)、腎功能和肌電圖均正常。此次發(fā)作始于夜間，先感雙下肢無力，床上活動(dòng)、翻身困難，2 h后發(fā)展為雙上肢無力，臥床時(shí)抬頭費(fèi)力，但不伴心慌、胸悶，自服氯化鉀片后癥狀仍無緩解。查體：神志清醒，體溫37．1℃ ，心率78次／rain，呼吸2O次／min，血壓17．3／9．3 kPa，無突眼癥，未觸及甲狀腺腫大，心、肺、腹未見異常。神經(jīng)系統(tǒng)：全身痛覺、觸覺、溫度覺正常，四

7、肢肌張力極低，腱反射未引出，四肢肌力為1級(jí)。發(fā)作時(shí)血鉀1．4 mmol／I 電圖示見明顯U 波，血生化、血?dú)夥治?、甲狀腺功能、腎圖等正常，靜脈補(bǔ)鉀治療后8 h四肢活動(dòng)逐漸恢復(fù)。次日四肢肌力正常，血鉀4．74 mmol／L，心電圖正常。圖,8,定義：低血鉀型周期性麻痹（hypokalemicperiodic paralysis）是以骨骼肌反復(fù)發(fā)作弛緩性麻痹及發(fā)作時(shí)血清鉀降低為主要特征。在我國(guó)本病有家族史者極為罕見，以散發(fā)性低血鉀性周期性

8、麻痹最為多見。,9,家族性周期型麻痹癥系常染色體顯性遺傳，有不完全顯性。目前已證實(shí)與家族低鉀周麻發(fā)病相關(guān)的突變類型約有十種，涉及三個(gè)基因：CACNAlS、SCN4A和KCNE3，分別編碼人骨骼肌Ca通道、K通道和Na通道。,10,鉀離子通道基因(SCN4A)變異及鈣離子通道基因（KCNE3）變異引起的機(jī)制尚不明確。定位于1q3l的鈣離子通道A 基因(CACNAIS)編碼位于橫管膜上的與肌纖維興奮收縮耦聯(lián)及肌纖維收縮有關(guān)的骨骼肌I 型

9、鈣離子通道 1亞單位，即二氫吡啶(dihydropyri(1ine，DHP)受體卜' ，此受體以電壓傳感器形式與肌質(zhì)網(wǎng)的ryanodine受體聯(lián)結(jié)，起鈣釋放通道的作用，參與興奮收縮耦聯(lián)，膜電位的改變引起細(xì)胞內(nèi)鈣離子釋放，興奮收縮耦聯(lián)致肌纖維收縮。鈣通道突變產(chǎn)生低鉀型周期性麻痹的病理生理學(xué)基礎(chǔ)尚不十分清楚一般認(rèn)為低鉀引起的去極化減少了鈣離子釋放，直接或間接影響鈉通道失活的電壓門控制，以及肌纖維膜不能興奮出現(xiàn)肌肉麻痹，也可能與Na

10、 一K ATP酶有關(guān) 。,11,兩種假說說法1:一般認(rèn)為與鉀離子代謝有關(guān)，而鉀與糖代謝關(guān)系密切，當(dāng)血糖增高，易引起血清鉀降低。周期性麻痹患者鉀的轉(zhuǎn)移是繼發(fā)于糖代謝生化缺陷，碳水化合物在己糖磷酸鹽階段中斷，使糖代謝中間產(chǎn)物過度堆積于細(xì)胞內(nèi)吸引血清鉀進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)致血清鉀下降之故。這種假設(shè)得到了很多學(xué)者的支持，認(rèn)為麻痹發(fā)作時(shí)受累肌肉內(nèi)肌漿網(wǎng)的膨脹部分，空泡含有碳水化合物可能是糖原，血清鉀通過基膜移入肌細(xì)胞內(nèi)，使鉀離子濃度增加，膜的興奮閾增加，

11、膜電位過度極化，不易被神經(jīng)肌肉接頭處引起釋放的乙酰膽堿所去極化，因此發(fā)生肌肉麻痹。但麻痹發(fā)生時(shí)直接測(cè)量膜電位并不足以證明過度極化。說法2:傾向于肌細(xì)胞機(jī)能異常的學(xué)說，即鉀分布迅速異常，鉀離子主動(dòng)向細(xì)胞內(nèi)流入，肌細(xì)胞內(nèi)外鉀離子濃度差的變化引起肌膜電位的超極化，從而造成肌細(xì)胞興奮性下降、神經(jīng)肌肉傳遞阻滯，導(dǎo)致低鉀型周期性麻痹發(fā)作。,12,低鉀如何產(chǎn)生肌肉麻痹以及心節(jié)律失常？,13,細(xì)胞外K+濃度變化對(duì)RP有何影響？ 細(xì)胞外K+濃度 ↑

12、→ Ek ↓ ，RP↓ 細(xì)胞外K+濃度 ↓ → Ek ↑ ，RP↑ 膜對(duì)K+、Na+的通透性對(duì)RP有何影響？ K+的通透性 ↑ → Ek ↑ ，RP ↑ Na+的通透性 ↓ → Ek ↓ ，RP ↓ 鈉泵活動(dòng)對(duì)RP有何影響？ ↑ →Ek ↑ ， RP↑,,14,動(dòng)作電位產(chǎn)生機(jī)制,基礎(chǔ)：細(xì)胞膜內(nèi)外離子分布不均；細(xì)胞膜受刺激時(shí)，主要對(duì)Na+有通透性1. 膜兩側(cè)對(duì)離子的電-化學(xué)驅(qū)動(dòng)力2

13、. 動(dòng)作電位期間膜電導(dǎo)（通透性）的變化3.膜對(duì)離子通透性變化的機(jī)制4.動(dòng)作電位產(chǎn)生的過程,15,（1）去極相：細(xì)胞膜受刺激→膜上少量Na+通道激活而開放，Na+少量?jī)?nèi)流→膜內(nèi)外電位差↓→去極化，到達(dá)閾電位時(shí)→Na+通道大量開放→在濃度差、電位差作用力下，Na+快速大量?jī)?nèi)流（再生式內(nèi)流），膜內(nèi)負(fù)電位減小到零并變?yōu)檎娢弧鶱a+通道關(guān)，Na+凈內(nèi)流停止，此即Na+平衡電位。（2）復(fù)極相：Na+的凈內(nèi)流停止后，細(xì)胞膜上K+通道激活而開放

14、→K+順濃度差和膜內(nèi)正電位的吸引→ K+迅速外流，膜內(nèi)電位迅速下降并恢復(fù)到RP水平。（3）后電位：由于[Na+]內(nèi)↑、[K+]外↑→激活Na+-K+泵，Na+泵出、K+泵入→離子恢復(fù)到興奮前水平,16,神經(jīng)-骨骼肌接頭處興奮的傳遞,神經(jīng)-肌接頭Neuromuscular junction（一）結(jié)構(gòu)（二）傳遞過程（三）神經(jīng)-肌接頭處的興奮傳遞特征,17,18,肌肉收縮的過程說明,橫橋周期的長(zhǎng)短 → 肌肉的縮短速度參與收縮的橫橋數(shù)

15、目 → 肌肉收縮張力能源物質(zhì)：ATP收縮和舒張都是主動(dòng)過程,19,骨骼肌的興奮-收縮耦聯(lián),（一）概念 興奮-收縮耦聯(lián)(excitation-contraction coupling)：將電興奮和機(jī)械收縮聯(lián)系起來的中介機(jī)制。 Ca2+是耦聯(lián)因子,20,興奮收縮耦聯(lián)機(jī)制,21,（二）主要步驟,電興奮通過橫管系統(tǒng)傳向肌細(xì)胞的深處； 三聯(lián)管結(jié)構(gòu)處的信息傳遞； 肌漿網(wǎng)對(duì)Ca2+貯存、釋放、再聚積。（骨骼肌與心肌Ca

16、2+釋放機(jī)制不同）,22,血[K] ↓ → 膜對(duì)[K]通透性↓ → K外流↓ → 靜息膜電位↓→興奮性↑ ↓ 0 期Na內(nèi)流 2期Ca2+

17、 ↓ 內(nèi)流↑ 0期去極化↓ → 傳導(dǎo)性↓ 自動(dòng)去極化↑ 自律性↑ 收縮性↑

18、 心肌代謝障礙 收縮性↓,,,,,,,23,臨床癥狀發(fā)作前往往有前驅(qū)癥狀，如肌肉僵硬，疲乏，四肢知覺異常，困倦，頭痛等，或于發(fā)作前一日有興奮、神經(jīng)過敏、憂慮、煩渴等癥狀。較大兒童對(duì)于發(fā)病及其嚴(yán)重程度多能預(yù)知。麻痹常自四肢近端肌肉開始，尤其常見的首發(fā)癥狀是雙下肢無力，也可延及肢體遠(yuǎn)端。麻痹范圍大小不一，從幾個(gè)肌群乃至全身。輕者僅有全身乏力，尚

19、可行走；重者除顏面肌，眼肌、與發(fā)音和言語有關(guān)的肌群、膈肌、括約肌外，全身的骨骼肌均可受累。麻痹程度可為完全性或不完全性。如麻痹范圍廣泛者，有時(shí)可致呼吸障礙，心界擴(kuò)大或心力衰竭。發(fā)作期間腱反射減退或消失感覺正常，知覺及意識(shí)亦無變化。每次發(fā)作持續(xù)時(shí)間短至1～3小時(shí)，多則6～24小時(shí)，個(gè)別病例可長(zhǎng)達(dá)1周左右。,24,診斷依據(jù),病史提供 發(fā)作性骨骼肌遲緩性麻痹而無感覺障礙。發(fā)作時(shí)血清鉀低于3.5mmol/l，予鉀鹽治療有效排除其他疾病所致繼

20、發(fā)性低血鉀麻痹。,25,治療方法由于本病系常染色體顯性遺傳病, 目前尚無好的治療方法 主要是預(yù)防疾病發(fā)作 控制高淀粉、高糖類食物 少食多餐 尤其是控制晚餐碳水化合物的含量是減少凌晨發(fā)作的主要措施;減少飲酒~保暖防寒 也有一定的預(yù)防作用;必要時(shí)口服氯化鉀是預(yù)防發(fā)作的主要措施 發(fā)作時(shí)應(yīng)積極口服或靜脈滴注氯化鉀 以預(yù)防呼吸肌麻痹危及生命 同時(shí)也是緩解癥狀的主要措施,26,,27,,28,,,29,,,30,,,31,,橫紋肌肌質(zhì)網(wǎng) Ca2

21、+ 釋放機(jī)制A ：心肌：鈣觸發(fā)鈣釋放機(jī)制示意圖 肌膜去極化激活了 L 型鈣通道和 Ca2+ 內(nèi)流， Ca2+ 結(jié)合于肌質(zhì)網(wǎng)的鈣結(jié)合位點(diǎn)，引起鈣釋放通道開放；B ：骨骼?。弘?- 機(jī)械耦聯(lián)機(jī)制示意圖 肌膜的去極化引起 L 型鈣通道電壓敏感肽段的位移，導(dǎo)致“拔塞”樣作用的構(gòu)象改變，使肌質(zhì)網(wǎng)鈣釋放通道開放,,32,靜息電位的產(chǎn)生機(jī)制,1.離子在膜內(nèi)外不均勻分布： K+內(nèi)>>K+外 Na+內(nèi)<<N