阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制ppt課件

1、1阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制2中國(guó)各種癡呆類型的患病率(LiuLetalDementiaGeriatrCogDisders200315:226230)34阿爾采默病概述記憶和其他認(rèn)知功能的障礙以語(yǔ)言和視覺(jué)空間的改變?yōu)榈湫瞳@得性的，喪失能力的緩慢進(jìn)展無(wú)局灶性體征、早期步態(tài)改變或驚厥無(wú)其他潛在原因(McKhannGetalNeurology198434:939974)56阿爾采默病的病理改變特點(diǎn)7腦萎縮AD病人的腦中有嚴(yán)重的神經(jīng)元丟失，伴隨部分

2、腦皮質(zhì)的萎縮，這是被大家公認(rèn)的腦萎縮的過(guò)程。這主要是額葉，顳葉和頂葉中神經(jīng)元和突觸數(shù)量的減少。正常大腦AD病人的大腦89腦萎縮10阿爾采默病的病理改變特點(diǎn)神經(jīng)細(xì)胞間的神經(jīng)炎性斑塊(neuriticplaquesNP)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillarytanglesNFT)神經(jīng)元喪失與突觸改變11AD特征性病理學(xué)改變神經(jīng)炎性斑塊神經(jīng)原纖維纏結(jié)膠質(zhì)細(xì)胞激活炎癥反應(yīng)膽堿能神經(jīng)元丟失12AD特征性病理學(xué)改變13神經(jīng)炎性斑

3、塊與神經(jīng)原纖維纏結(jié)（Silverimpregnation）SPSPNFTNFTNFTNFT14神經(jīng)炎性斑塊（NP）這種斑塊是細(xì)胞外的結(jié)構(gòu)，在AD病人的腦中常見(jiàn)，特別是在海馬和新皮質(zhì)中在AD的神經(jīng)炎性斑塊是一種致密的、不溶性的結(jié)構(gòu)斑塊由中心的淀粉蛋白和周圍異常的軸突和樹(shù)突組成15神經(jīng)炎性斑塊的形成16神經(jīng)炎性斑塊主要是由β淀粉樣蛋白(βamyloid，Aβ)沉積所致Aβ來(lái)自淀粉樣前體蛋白(amyloidprecursprotein，APP

4、)經(jīng)α、β、γ分泌酶水解而來(lái)α、γ分泌酶使APP水解成sAPP，具有神經(jīng)保護(hù)作用，阻止Aβ的形成β、γ分泌酶則使APP水解成Aβ１４０或Aβ１４２17APP分子結(jié)構(gòu)模式圖18APP分子的剪切19神經(jīng)炎性斑塊的形成過(guò)程20APP的代謝過(guò)程示意圖21神經(jīng)炎性斑塊22神經(jīng)炎性斑塊2324AD:神經(jīng)炎性斑塊的分布區(qū)域25神經(jīng)原纖維纏結(jié)神經(jīng)元成對(duì)螺旋纖維神經(jīng)纖維纏結(jié)26神經(jīng)原纖維纏結(jié)細(xì)胞內(nèi)由成對(duì)的螺旋纖維組成的包含體表現(xiàn)為典型的雙螺旋結(jié)構(gòu)纖維是由

5、一種被稱做tau蛋白的高磷酸化的微管相關(guān)蛋白組成被損傷的神經(jīng)微管的殘余27神經(jīng)原纖維纏結(jié)28神經(jīng)原纖維纏結(jié)29AD:神經(jīng)原纖維纏結(jié)的分布區(qū)域30阿爾采默病的發(fā)病機(jī)制β淀粉樣蛋白學(xué)說(shuō)tau蛋白學(xué)說(shuō)阿爾采默病的分子遺傳學(xué)31AmyloidCadeHypothesisY.M.MIAN，200432333435Tau蛋白屬于微管相關(guān)蛋白(MAP)家族，主要分布于神經(jīng)元軸突內(nèi)。主要功能：促進(jìn)管蛋白聚集成微管，維持微管的結(jié)構(gòu)。36AD：tau蛋白的

6、異常改變AD的PHF中tau蛋白高度磷酸化；異常磷酸化tau蛋白與正常tau蛋白競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合管蛋白，抑制微管聚集，導(dǎo)致正常情況下它具有的穩(wěn)定微管和促進(jìn)管蛋白聚合成微管的作用喪失，從而導(dǎo)致微管的解體及細(xì)胞骨架的破壞；而微管網(wǎng)絡(luò)的瓦解使正常的軸突轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)受損，導(dǎo)致突觸丟失及逆行性退行性改變。37tau蛋白的基因和異構(gòu)體38tau蛋白的分子結(jié)構(gòu)39tau蛋白與PHF4041tau蛋白磷酸化的調(diào)節(jié)蛋白磷酸酯酶：使tau蛋白去磷酸化，如ＰＰ１、ＰＰ２

7、Ａ、ＰＰ２B蛋白激酶：使tau蛋白磷酸化，包括脯氨酸指導(dǎo)的蛋白激酶(PDPK)和非脯氨酸指導(dǎo)的蛋白激酶（nonPDPK）PDPK：GSK3、CDK25、MAPKnonPDPK：PKA、PKC、CaMK?4243tau蛋白的磷酸激酶和蛋白磷酸酶44蛋白激酶—GSK3GSK3α和GSK3βGSK3β（tauproteinkinaseI，TPKI）能使許多蛋白磷酸化，包括cAMP依賴的蛋白激酶、轉(zhuǎn)錄因子如cjun、cmyc、cmyb等等tau

8、蛋白也是GSK3β的底物，GSK3β能使tau蛋白Thr231、Ser199、Ser396、Ser413等位點(diǎn)發(fā)生磷酸化45蛋白激酶—GSK3受絲氨酸和酪氨酸磷酸化的調(diào)節(jié)酪氨酸磷酸化可使GSK3β的活性增加Ser9磷酸化則下調(diào)GSK3β的活性磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)→MAPK、Akt、p70S6→p90rsk→pSer9→GSK3β46蛋白激酶—CDKCDK5系統(tǒng)包括：催化亞基—CDK5調(diào)節(jié)亞基—p35、p25、p39CDK5能使t

9、au蛋白Ser202、Thr205、Ser235、Ser404等位點(diǎn)發(fā)生磷酸化47蛋白激酶—MAPK主要有3種亞型：細(xì)胞外信號(hào)相關(guān)蛋白激酶（ERK）CJun氨基末端激酶（JNK）P384849AD的分子遺傳學(xué)50AD的分子遺傳學(xué)?早發(fā)家族性1q3132PS2基因，12個(gè)外顯子，448個(gè)氨基酸14q24.224.3PS1基因10個(gè)外顯子4467個(gè)氨基酸與APP加工轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)21q21.121.3APP基因19個(gè)外顯子?晚發(fā)家族性、散發(fā)性19

10、q13.2ApoE基因（有2、3、4三個(gè)等位基因）5152APP的代謝過(guò)程示意圖5354早老素蛋白1和2剪切位點(diǎn)和磷酸化修飾的位點(diǎn)，其中相關(guān)的蛋白激酶參與的磷酸化調(diào)節(jié)55早老素蛋白的突變蛋白位點(diǎn)將影響著APP的代謝以及Aβ的形成。56Γ分泌酶成熟活化示意圖5758Alzheimer’sdisease的相關(guān)病理過(guò)程其中包括tau蛋白病理和Aβ毒性學(xué)說(shuō)，在APP的剪切中的PS1和PS2參與調(diào)節(jié)。59載脂蛋白E基因結(jié)構(gòu)模式圖60載脂蛋白E的分