阿爾茨海默癥的發(fā)病機(jī)制

1、阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制 阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制2012 年，關(guān)于常染色體顯性遺傳阿爾茨海默病，成人晚發(fā)阿爾茨海默病和淀粉樣蛋白前體的罕見基因突變等研究，進(jìn)一步奠定了淀粉樣蛋白在阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制中的作用。越來越多的證據(jù)顯示 tau 蛋白和淀粉樣蛋白可以在細(xì)胞和細(xì)胞間傳輸擴(kuò)散，這提供了阿爾茨海默病治療的最新干預(yù)靶點(diǎn)。2012 年，兩項(xiàng)針對(duì)淀粉樣蛋白 Aβ 的靶向藥物 bapineuzumab 和 solanezumab 在治療阿爾茨海默病相

2、關(guān)癡呆的 3 期臨床試驗(yàn)中宣告失敗。這個(gè)令人沮喪的結(jié)果燃起了對(duì)是否藥物開始應(yīng)用的太晚、是否真正降低了 Aβ 水平的思考，同時(shí)也開始懷疑淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說是否正確，而這被認(rèn)為是阿爾茨海默病的核心病理變化。常染色體顯性阿爾茨海默病研究顯示早在癡呆癥狀出現(xiàn) 20 年前，該疾病就開始進(jìn)展。Bateman 等學(xué)者評(píng)價(jià)了 88 例常染色顯性遺傳阿爾茨海默病基因的攜帶者予40 例健康非攜帶對(duì)照人群。分別評(píng)價(jià)研究人群的臨床和認(rèn)知表現(xiàn)，進(jìn)行不同的腦掃描，

3、檢測(cè)腦脊液 Aβ、tau 和磷酸化 tau 蛋白水平。根據(jù)其父母出現(xiàn)阿爾茨海默病的年齡分別評(píng)估攜帶者出現(xiàn)癡呆癥狀的年齡(EYO)。在 EYO 出現(xiàn) 5 年前出現(xiàn)MMSE 評(píng)分的不同，在 EYO 出現(xiàn) 10 年出現(xiàn)行記憶功能的差異，在 EYO 出現(xiàn) 10年前出現(xiàn)楔前葉的葡萄糖代謝水平下降，在 EYO 出現(xiàn) 15 年前出現(xiàn)海馬的萎縮。除此之外，在 EYO 出現(xiàn) 15 年前，基因突變攜帶者出現(xiàn)明顯 Aβ 沉積，而這為成人晚發(fā)阿爾茨海默病的突出

4、表現(xiàn)。成人晚發(fā)阿爾茨海默病的研究出現(xiàn)了類似的結(jié)論，腦脊液 tau 蛋白在 EYO 出現(xiàn) 15 年前即開始升高，腦脊液 Aβ 在 EYO 出現(xiàn) 10 年水平即降低，早在 EYO 出現(xiàn) 25 年前 Aβ 即開始有下降趨勢(shì)。這些研究結(jié)果顯示，早在癡呆發(fā)現(xiàn) 20 年，阿爾茨海默病即開始起病進(jìn)展。2012 年另一項(xiàng)令人矚目的研究為 Jonsson 等人發(fā)現(xiàn)的，其發(fā)現(xiàn)淀粉樣蛋白前體罕見基因突變可保護(hù)基因攜帶者進(jìn)展為 AD。研究者通過全基因組測(cè)序方法

5、評(píng)價(jià)了一組冰島大型人群隊(duì)列，發(fā)現(xiàn) rs63750847 單核苷酸多態(tài)性，其導(dǎo)致淀粉樣蛋白前體Ala673Thr 的替換，在沒有 AD 的老年患者中較常見。淀粉樣蛋白前體 Ala673Thr的替換位點(diǎn)緊鄰 BACE1 基因位點(diǎn)，從而猜測(cè)該突變破壞了 BACE1 水解酶，從而使 Aβ 產(chǎn)生下降，從而起到對(duì)阿爾茨海默病的保護(hù)作用。tau 蛋白如何從內(nèi)嗅皮層轉(zhuǎn)移到海馬和皮質(zhì)是 2012 年的另一項(xiàng)研究熱點(diǎn)。研究者采用 tau 突變的轉(zhuǎn)基因小鼠在

6、內(nèi)嗅皮層第二層神經(jīng)元選擇性表達(dá) tau 蛋白。通過不同的染色技術(shù)檢測(cè)錯(cuò)誤折疊的 tau 蛋白，發(fā)現(xiàn)在 3 到 6 個(gè)月的小鼠內(nèi)嗅皮層出現(xiàn)錯(cuò)誤折疊的 tau 蛋白，隨后幾個(gè)月出現(xiàn)在齒狀回的顆粒層，之后出現(xiàn)在海馬和腦皮質(zhì)?？紤]到只有內(nèi)嗅皮層有基因突變，tau 蛋白在海馬和皮質(zhì)的出現(xiàn)可能是通過細(xì)胞與細(xì)胞間的轉(zhuǎn)移傳輸。與此類似 Stohr 等人研究了 Aβ 聚合體在腦內(nèi)的傳輸。通過向小鼠腦內(nèi)一定部位接種 A 聚合體，隨后腦內(nèi)廣泛出現(xiàn)淀粉樣蛋白沉