血小板減少性紫癜發(fā)病機(jī)制ppt課件

1、特發(fā)性血小板減少性紫癜（Idiopathic Thrombocytopenic Purpura, ITP） 發(fā)病機(jī)制,發(fā)病機(jī)制—體液免疫,1．體液免疫因素 自身抗體識(shí)別的靶抗原幾乎涉及血小板膜表面所有分子(抗血小板糖蛋白IIb/IIIa、Ib/IX、Ia/IIa、IV、VI和P-Sel等)。 ?結(jié)合自身抗體的血小板易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)破壞 ?自身抗體引起獲

2、得性血小板功能異常 ?自身抗體結(jié)合巨核細(xì)胞，干擾巨核細(xì)胞分化成熟 McMillan等發(fā)現(xiàn)，2/3 ITP患者血漿能明顯抑制巨核細(xì)胞生成（25％－95%）,巨核細(xì)胞數(shù)量和成熟度均受到抑制。Chang等也證實(shí)自身抗體明顯抑制臍血來(lái)源巨核細(xì)胞生長(zhǎng),發(fā)病機(jī)制—體液免疫,1、血小板相關(guān)抗體（ platelet-associated immuoglobulin PAIgG ） Harrington 等1951

3、年證實(shí)：27例ITP患者的血漿輸給正常志愿者，16例PC減少 PC<50×109/L時(shí)，90%的患者PAIgG升高 70%患者為IgG，亦可為IgA、IgM、PAC3、 PAC4,發(fā)病機(jī)制—體液免疫,1975年，Dixon等定量檢測(cè)ITP患者PAIgGPAIgG的性質(zhì)有3 種可能性：①PAIgG是血小板自身抗體，通過(guò)F(ab')片段與血小板自身抗原結(jié)合②PAIgG是循環(huán)中的免疫復(fù)合物，由免疫復(fù)

4、合物中的IgG Fc片段與血小板膜上的Fc 受體結(jié)合③PAIgG是非特異性吸附的血漿球蛋白，血小板上的IgG亞型與血清中IgG亞型的比例是一致的,發(fā)病機(jī)制—體液免疫,血小板相關(guān)抗體（PAIgG ）PAIgG含量與血小板計(jì)數(shù)、血小板壽命負(fù)相關(guān)治療有效者PAIgG含量隨血小板升高而下降PAIgG對(duì)診斷ITP敏感性較高但缺乏特異性可見(jiàn)于其他免疫性PC減少（SLE、RA、淋巴系統(tǒng)增殖性疾病）及非免疫性PC減少(白血病、TTP、脾亢）,

5、發(fā)病機(jī)制—體液免疫,抗心磷脂抗體（Anticardiolipin antibody,ACA)Stasi報(bào)道47%的ITP患者ACA陽(yáng)性與ITP的關(guān)系尚未確定,發(fā)病機(jī)制—體液免疫,2、血小板膜糖蛋白（glycoprotein, GP）特異性自身抗體 抗GPⅡb 20.7% 抗GPⅢa 12.8% 抗GPⅡb/Ⅲa 32.2% 抗GPⅠb5.4%,血小板膜糖蛋白（glycoprotein, GP）

6、特異性自身抗體,血小板自身抗體的產(chǎn)生部位：主要在脾臟，骨髓候明等：ITP 患者脾臟中CD5+、CD5-B細(xì)胞均可產(chǎn)生抗血小板抗體血小板破壞的場(chǎng)所：目前認(rèn)為主要器官有脾臟、肝臟和骨髓，脾臟是主要場(chǎng)所。脾臟切除后，肝臟和骨髓即成為主要場(chǎng)所有研究認(rèn)為ITP患者的血小板不僅在單核巨噬系統(tǒng)破壞，而且存在血循環(huán)內(nèi)血小板破壞,發(fā)病機(jī)制—細(xì)胞免疫,ITP患者在T細(xì)胞亞群及功能、HLA系統(tǒng)、細(xì)胞因子、NK細(xì)胞等方面均發(fā)現(xiàn)異常?ITP患者血中存在

7、針對(duì)GPIIb/IIIa的自身反應(yīng)性CD4+ T細(xì)胞?Th1活化有關(guān)的細(xì)胞因子水平增加（IL-2、IFN-γ、IL-10等）?ITP患者血漿可溶性CD40L水平明顯升高?抗CD40L單克隆抗體治療難治性ITP有效 Nat Med 2003;9:1123-1124 Blood 2004;103:1229-1236,,,,,,,,,,T cell,AP

8、C,CD40,MHC,B7,CD40L,TcR,CD4 or 8,CD28,,Immunotherapy Goals:,阻斷共刺激信號(hào)的傳遞可以抑制自身反應(yīng)性T細(xì)胞的活化，減少自身抗體的產(chǎn)生，這已成為當(dāng)前研究治療ITP，尤其是難治性ITP的新途徑,Although the immuopathogenesis of chronic autoimmune thrombocytopenic pupura is autoantibody

9、mediated, it is a primarily a T cell-initiated disorder.,T Cell Characteristics:,CD4+ T cells > CD8+ T cells.Trend toward Th1 activation.primarily react with GPIIb/IIIa. Adherent cell (APC) dependent.,Approximatel

10、y 40% of patients with chronic AITP have no detectible antibodies on their platelets or in their plasma.,Why?,How are their platelets being destroyed?,Tumorcell,CTL,Anderson et al. Nature Medicine 2003,Suggests that a

11、 novel therapeutic targeting cell mediated immunity may benefit some ITP patients.,Disturbed apoptosis of T-cells in patients with active idiopathic thrombocytopenic purpura apoptotic resistance of activated T-lympho

12、cytes in patients with active ITP may lead to defective clearance of autoreactive T-lymphocytes through AICD（activation induced cell death), which might cause a continued immune destruction of platelets,Olsson B,et al. T