aids發(fā)病機(jī)理 ppt課件

1、艾滋病發(fā)病機(jī)理和診斷,云南省艾滋病關(guān)愛中心 楊欣平,艾滋病：獲得性免疫缺陷綜合癥（Aquired Immune Deficiency Syndrome, AIDS)）艾滋病病毒（Human Immune-Deficiency Virus） HIV-1 HIV-2：主要在非洲流行 艾滋病的起源及傳播： 非洲：黑猩猩 （HIV-1）綠猴（HIV-2） 非洲：扎伊爾→拉

2、丁美洲：海地→美洲：美國→歐洲→亞洲 亞洲：印度，泰國、緬甸→云南→全中國,HIV 的分子流行病學(xué),B 亞型- 流行于美國和歐洲- 在美國 HIV-1 感染中占98％- 大多數(shù)非 B 亞型病毒株在美國境外獲得感染 - B, C, E亞型：流行于亞洲- N 亞型組（“新發(fā)現(xiàn)”）：流行于西非- O 亞型組：流行于西非不同病毒亞型之間的重組變得愈發(fā)普遍,M 亞型組：在世界上為優(yōu)勢病毒株- 包括的亞型

3、：A 到 K，N，O,HIV-1 在電子顯微鏡的第一張照片,機(jī)體的免疫系統(tǒng)—核心,CD4+細(xì)胞,,非特異性免疫,,特異性免疫,,,,NK細(xì)胞，吞噬細(xì)胞,體液免疫,細(xì)胞免疫,,,,,,,RT,Provirus,Proteins,RNA,DNA,RNA,DNA,DNA,RT,,,,,,,Viral regulatoryproteins,Viral protease,Reversetranscriptase,Viral integrase

4、,RNA,RNA,Binding, fusion and entry,DNA,DNA,DNA,,,,,,,,,,Viral zinc-fingernucleocapsid proteins,,,HIV 顆粒從細(xì)胞膜表面芽出,診斷技術(shù)： 1.抗體檢測： ①酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ ELISA 試驗(yàn)）： 初篩試驗(yàn) ② 蛋白印跡試驗(yàn)：確認(rèn)試驗(yàn)

5、 2. HIV-1--RNA 檢測： ① RT- PCR ： ②  bDNA： 3. CD4 T 淋巴細(xì)胞檢測：,,,Natural Course of HIV-1 Infection,HIV-1發(fā)病機(jī)理,HIV-1感染并破壞CD4+ T 細(xì)胞CD4+ T細(xì)胞計(jì)數(shù)的下降導(dǎo)致免疫缺陷免疫缺陷導(dǎo)致機(jī)會性感染或腫瘤,獲得性免疫缺陷綜合癥AIDS,,重要的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)1.C

6、D4:2.病毒載量:,,,Likelihood of Developing AIDS in 3 Years,,>30,00010,000-3,000-501-<500 30,000 10,000 3,000,CD4+ cells/µL,Plasma HIV RNA (copies/mL),Percent progressing,Adapted from: Mellors J et al. An

7、n Intern Med. 1997.,,,,,,,,,,,,,,,0,100,200,300,400,500,600,700,800,900,1000,0 1 2 3 4 5 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11,CD4+ cell Count,Asymptomatic,HZV,OHL,OC,PP

8、E,PCP,,CM,CMV, MAC,TB,TB,Months,Years After HIV Infection,Natural Course of HIV Infection and Common Complications,,Acute HIVinfection syndrome,Relative level of Plasma HIV-RNA,CD4+ T cells,,VL,并發(fā)癥和CD4細(xì)胞數(shù)的關(guān)系(Arch Inte

9、rn Med,1995,155:1537) CD4細(xì)胞數(shù)* 感染并發(fā)癥 非感染性并發(fā)癥 ＞500/mm3 急性逆轉(zhuǎn)錄病毒綜合 持續(xù)性全身性淋巴腺病(PGL) 念珠菌

10、性陰道炎 吉蘭-巴雷綜合征 肌病 無菌性腦膜炎 200～500/ mm3 肺炎球菌和其它細(xì)菌性肺炎 子宮頸上皮肉瘤

11、 肺結(jié)核 宮頸癌 帶狀皰疹 B細(xì)胞淋巴瘤

12、 口腔含珠菌病(鵝口瘡) 貧血 隱孢子蟲病，自限性 多發(fā)性神經(jīng)炎 卡波濟(jì)肉瘤 特發(fā)性血小板減少性紫癜

13、 口腔毛狀白班病 霍奇金淋巴瘤 淋巴細(xì)胞間質(zhì)肺炎,,,,,CD4細(xì)胞數(shù)* 感染并發(fā)癥 非感染性↑并發(fā)癥 ＜20

14、0/mm3 卡氏肺孢子蟲肺炎 消瘦 彌漫性組織胞漿菌病 周圍神經(jīng)紊亂

15、 球孢子菌病 HIV相關(guān)癡呆 栗粒樣/肺外結(jié)核 心肌病 進(jìn)行性多灶性腦

16、白質(zhì)病(PML) 空泡性脊髓病 進(jìn)行性多發(fā)性神經(jīng)根病 非霍奇金淋巴瘤 ＜100/ mm3 彌漫性單純皰疹 弓形體病

17、 隱球菌病 慢性隱孢子蟲病 微孢子蟲病 含珠菌食道炎

18、 ＜50 mm3 彌漫性巨細(xì)胞病毒感染 中樞神經(jīng)淋巴瘤 鳥分枝桿菌綜合征*CD4細(xì)胞數(shù)越低，大部份并發(fā)癥出現(xiàn)的頻率越高；↑一些被列為非感染性的疾病，可能與感染微生物有關(guān)，如淋巴瘤（EB病毒）和宮頸癌(人乳頭（狀）瘤病毒)，HPV,,,,

19、肺炎,,,肥大,萎縮,口腔念珠菌病,,兒童口腔念珠菌病,真菌感染,,卡波西肉瘤,卡波西肉瘤,卡波西肉瘤,PCP,PCP:雙肺呈囊狀改變,巨細(xì)胞病毒結(jié)腸炎,食道的念珠菌病,Penicilliosis,青霉菌皮膚損害,,弓形體病,,,,可以見到乳白色粒狀區(qū)域，有滲出和血管周圍出血。,成人HIV感染臨床分級(美國 CDC1993) 1994年）,,HIV感染兒童的預(yù)后,未接受ARV治療HIV感染兒童20%第一年疾病進(jìn)展較快為AIDS，多數(shù)5

20、年內(nèi)死亡。而接受ARV治療兒童年存活率大于70%，10年存活率大于60%CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)是提示疾病進(jìn)展的重要指標(biāo)。,成人與HIV/AIDS比較,4-8年無癥狀6-10年發(fā)展至AIDS各種機(jī)會性感染病毒載量HAART治療效果明顯多種ARV組合預(yù)防與控制困難較多研究結(jié)果,20% 在1年內(nèi)發(fā)展至70% 在4-6年發(fā)展成 AIDS 隱孢子蟲與弓形體感染較成人少見病毒載量高HAART治療反應(yīng)差有限的ARV組合預(yù)防與控制

21、措施有效有限的研究,成人,兒童,兒童HIV感染病理機(jī)制,病毒載量高免疫功能不成熟疾病進(jìn)展較快,臨床表現(xiàn),宮內(nèi)感染的胎兒往往發(fā)生早產(chǎn)、死產(chǎn)和低體重兒（低于2500g）起病急，進(jìn)展快機(jī)會性感染發(fā)生比例高，特別是反復(fù)的普通細(xì)菌感染發(fā)育遲緩或停止,兒童HIV感染的分期 臨床Ⅰ期1、無癥狀2、全身淋巴結(jié)病臨床Ⅱ期3、病因不明的慢性腹瀉,持續(xù)時間 > 30天4、新生兒期以外嚴(yán)重的持續(xù)性或復(fù)發(fā)的念珠菌感染

22、5、不明原因的體重減輕或發(fā)育不良6、不明原因持續(xù)性發(fā)燒，持續(xù)時間 > 30天7、除敗血癥或腦膜炎外，反復(fù)的嚴(yán)重細(xì)菌感染[即骨髓炎，細(xì)菌性（非結(jié)核性）肺炎，膿腫],兒童HIV感染的分期臨床Ⅲ期8、AIDS相關(guān)的機(jī)會感染9、原因不明的發(fā)育不良（“消耗癥狀”）（*）10、進(jìn)行性腦病11、惡性腫瘤12、復(fù)發(fā)性敗血癥或腦膜炎（*）持續(xù)體重減輕 > 基線體重的10%，或除外其它原因或疾病，在1個月以上的時間內(nèi)連續(xù)2

23、次測量中，在身高體重圖上，體重下降小于5個百分點(diǎn)。,免疫分級,據(jù)免疫狀況： 無免疫抑制、 中度免疫抑制、 嚴(yán)重免疫抑制,兒童HIV感染免疫分級(美國 CDC 1994年）,,兒童HIV感染分級 (美國 CDC 1994年）,,兒童HIV/AIDS診斷（1）,（一）流行病學(xué)史 1.母親HIV陽性 2.有輸血或血液制品史，或與他人共用注射器或醫(yī)療器械或接受未篩查的

24、器官或組織移植。 3.性傳播史（二）血清學(xué)及病原學(xué)指標(biāo)1.＞18M嬰兒和兒童先用ELISA初篩，再用WB確定2.＜18M嬰兒檢測HIV RNA,判斷兒童感染HIV發(fā)生階段,48小時內(nèi)HIV-RNA分離或培養(yǎng)陽性----宮內(nèi)1周-3月內(nèi)HIV-RNA分離或培養(yǎng)陽性----分娩期，不排除妊娠晚期出生后3月內(nèi)病毒標(biāo)記陰性，3月后陽性---產(chǎn)后（母乳）,CD4計(jì)數(shù)%與死亡率（兒童）,HIV RNA與死亡率（兒童）,,,,,,

25、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,HIVinfection,,J. Coffin, XI International Conf. on AIDS, Vancouver, 1996,艾滋病的病程就象一列迫近懸崖的火車病毒載量 = 火車的速度 CD4 計(jì)數(shù) = 離懸崖的距離,,,,,高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法--HAART(Highly Active

26、 Anti-retroviral Therapyn)1.核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑：NRTIs2.非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑：NNRTIs3.蛋白酶抑制劑：Pis4.融合抑制劑:FIs,,PIs,NRTIs,NNRTIs,FIs,核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIs）,齊多夫定(AZT, ZDV, Retrovir ®)去羥肌苷(ddI, Videx ®)斯坦夫定(d4T, Zerit ®)扎西他濱(d

27、dC, Hivid ®)拉米夫定(3TC, Epivir ®)阿巴卡韋(ABC, Ziagen ®)AZT + 3TC (雙汰芝®)AZT + 3TC + ABC (三協(xié)維®)替諾福韋* (TDF, Viread ®)Emtricitabine(Emtriva, FTC ®)備注：3TC和TDF對治療乙型肝炎也有效（中國政府免費(fèi)提供的藥物）（在中國

28、市場可得到的藥物） *核苷酸類抑制劑,非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTIs）,奈韋拉平 (NVP, Viramune ®)德拉夫定 (DLV, Rescriptor ®)依非韋倫 (EFZ, Sustiva ®)（中國政府免費(fèi)提供的藥物）（在中國市場可得到的藥物）,蛋白酶抑制劑（ PIs ）,沙奎那韋 (SQV, Invirase ®, Fortovase 

29、4;)茚地那韋 (IDV, Crixivan ®)利托那韋 (RTV, Norvir ®)奈非那韋 (NFV, Viracept ®)安普那韋 (APV, Agenerase ®)fosamprenavir (FAPV, Lexiva ®)洛匹那韋 + 利托那韋 (LPV/r, Kaletra ®)atazanavir (ATV or TAZ)（在中國

30、市場可以得到的藥物） 融合抑制劑（ FIs ）恩夫韋地 (T-20, Fuzeon ®),,,,JAMA 1998 & CMAJ 1999,未治療,單一藥物治療,,三重藥物治療,,AIDS和死亡的進(jìn)展,,病人進(jìn)展百分比,雙重治療,月,CASE 3 - Options After Dual Therapy,<50 copies,CASE 3 - Options After

31、 Dual Therapy,TMP-SMZ stopped,在 HAART 中斷治療后HIV-1 動力學(xué),,艾滋病疫苗研究策略,艾滋病疫苗可能成功的依據(jù)： 1 ，亞型之間有交叉免疫 2 ，發(fā)現(xiàn)人體清除愛滋病毒的案例：每毫升血有幾個愛滋病毒，無愛滋病毒抗體，但有 CTL 。 艾滋病疫苗最大的困難：愛滋病毒非常善于變異，當(dāng)人體產(chǎn)生一種免疫反應(yīng)對付剛才引起這種反應(yīng)的那個病毒時，病毒實(shí)際上已經(jīng)變成另一個這種免疫反應(yīng)