結(jié)核病發(fā)病學ppt課件

1、1結(jié)核病感染與發(fā)病2結(jié)核病近年來隨著流動人口的增加、艾滋病的蔓延及耐多藥結(jié)核病的出現(xiàn)，在全球范圍內(nèi)呈現(xiàn)死灰復燃趨勢，成為全球健康緊急事件。我國是全球22個結(jié)核病高負擔國家之一，估算現(xiàn)有活動性肺結(jié)核患者150萬，每年新發(fā)肺結(jié)核患者100萬。3一、體液不調(diào)及接觸傳染學說二、結(jié)核病發(fā)病與免疫機理三、肺結(jié)核病的發(fā)病機理一、體液不調(diào)及接觸傳染學說4結(jié)核病是病原菌為結(jié)核分枝桿菌復合群（Mycobacteriumtuberculosiscomplex

2、）其包括：人型結(jié)核分枝桿菌（M.tb）牛型分枝桿菌（M.bovis）非洲型分枝桿菌（M.africanum）田鼠分枝桿菌（M.microti）M.cati注：前三者為人類致病菌M.microti為M.tb和M.bovis的中間型5結(jié)核分枝桿菌在人群中傳播、流行的三大重要生物學環(huán)節(jié)：?傳染源?傳播途徑?易感人群6（一）、傳染源肺結(jié)核患者，尤其痰涂片陽性（5000－10000ml）并咳嗽咳痰者為主要傳染源7含結(jié)核桿菌的微滴核（letnucl

3、ei）的吸入是主要的傳播途徑?肺結(jié)核患者咳嗽咳痰、噴嚏、唱歌、大聲說話時可排出含菌的微滴（lets）?一次咳嗽可排出3500個微滴核（1－5m）可在室內(nèi)空氣中懸浮4－5小時8影響傳播因素：1）患者病情與排菌量結(jié)核性空洞107－109浸潤干酪病變104－107結(jié)節(jié)性病變104－106閉合干酪灶102－10392）咳嗽頻度Loudon觀察63例患者0－14歲同室接觸者感染率咳嗽頻度48次夜43.9％12次夜27.5％103）排出微滴核大小1

4、00m沉墜落地5－10m較大氣管支氣管沉積（咳嗽排出）1－5m較長期懸浮于室內(nèi)空氣中114）與患者接觸的密切程度5）居住環(huán)境因素（大小、通氣等）12再生氣溶膠（塵埃傳染）的傳染性問題?街道地面上的痰跡1％AFB（＋）?豚鼠吸入含H37Rv塵土氣溶膠后可被感染13（二）、傳播途徑?經(jīng)呼吸道傳播?經(jīng)消化道：飲用未經(jīng)消毒的結(jié)核病奶牛的牛乳，可在咽、扁桃體、腸道發(fā)生結(jié)核病?直接接種：皮損及相應區(qū)域淋巴結(jié)?胎內(nèi)感染：偶見報道14（三）、易感人群?

5、嬰幼兒、青少年、老年?HIV()AIDS?糖尿病、矽肺、糖皮質(zhì)激素及其它免疫抑制劑長期使用者?營養(yǎng)不良、肝硬化、長期酗酒者?胃切除術(shù)后、空回腸吻合術(shù)后?腎功能不全、血液透析者?惡性腫瘤、精神病患者?遺傳因素二、結(jié)核病的發(fā)病機制與免疫機理1516（一）結(jié)核病的發(fā)病機制?結(jié)核感染者至發(fā)病一般呈較長時間的慢性過程，短則3周、數(shù)月，長則數(shù)年至數(shù)十年?結(jié)核病感染為“一日感染，終生感染”“Onceinfectedalwaysinfected”17結(jié)

6、核病發(fā)生的進程Wallgren(1948)描述結(jié)核病自然發(fā)展的4個階段1、初染后3－8周原發(fā)綜合征形成（原發(fā)灶、淋巴管炎及肺門淋巴結(jié)腫大）結(jié)核菌素皮試陽轉(zhuǎn)2、感染3月后嚴重播散階段－血行播散和結(jié)腦3、感染3－4月后，胸膜及其它漿液膜受侵4、原發(fā)綜合征吸收后3年內(nèi)，慢性播散性骨關(guān)節(jié)、泌尿生殖等結(jié)核病發(fā)生5、8年左右，腎結(jié)核6、3年后至終生，繼發(fā)性結(jié)核?。▋?nèi)源性或外源性）18原發(fā)性肺結(jié)核初次感染M.tb?M.tb吸入至細支氣管與肺泡并著床?

7、M.tb在肺泡內(nèi)繁殖形成原發(fā)灶——恭氏灶（Gohn’sfocus）?免疫反應形成前，M.tb對數(shù)生長期階段，侵及淋巴管及相應的淋巴結(jié)——原發(fā)綜合征形成19原發(fā)性肺結(jié)核?自限性痊愈原發(fā)灶、肺門、縱隔淋巴結(jié)鈣化；?原發(fā)灶進展惡化——病變擴大，干酪樣壞死、空洞形成（原發(fā)空洞較少見）及支氣管播散；?淋巴道播散原發(fā)灶、肺門淋巴結(jié)結(jié)核惡化，M.tb循淋巴管累及縱隔，頸、鎖骨上下淋巴結(jié)或逆向擴散至胸膜、腹腔淋巴結(jié)、支氣管旁淋巴結(jié)液化破潰——支氣管播散

8、、支氣管結(jié)核肺不張、淋巴氣管支氣管瘺、食道瘺等?血行播散20繼發(fā)性結(jié)核病內(nèi)源性“復燃”機制（endogenousreactivation）原發(fā)感染后潛在病灶的再活動，或早期菌血癥導致的肺尖部、腦實質(zhì)、腦膜、肝、脾、腎、骨關(guān)節(jié)淋巴結(jié)的播散灶的重新活動。21外源性再感染（exogenousreinfection）結(jié)核感染者再次感染而發(fā)病?Ritaco等阿根廷某醫(yī)院發(fā)生MDRTB傳播?Frieden等65歲住院肺結(jié)核患者分離的M.tbDNA指

9、紋譜，30％成簇分布22影響結(jié)核感染、發(fā)病進展的因素?侵入人體的M.tb數(shù)量與毒力（致病性）、在體內(nèi)的繁殖、持留性等。M.tb的毒力并不十分穩(wěn)定，多次傳代培養(yǎng)毒力下降或消失?機體的免疫狀態(tài)（固有免疫與適應性免疫）?化學治療的影響（二）、結(jié)核病免疫機理結(jié)核桿菌含有脂質(zhì)、蛋白和多糖類三種成分：①脂質(zhì)：特別是脂質(zhì)中的糖脂更為重要。糖脂的衍生物之一稱索狀因子（cdfact），能使結(jié)核桿菌在培養(yǎng)基上生長時呈蜿蜒索狀排列。這種形式生長的結(jié)核桿菌在動

10、物體內(nèi)具有毒力。23另一種糖脂為蠟質(zhì)D（waxD），將其與結(jié)核菌體蛋白一起注入動物體內(nèi)，能引起強烈的變態(tài)反應，造成機體的損傷。此外，磷脂還能使炎癥灶中的巨噬細胞轉(zhuǎn)變?yōu)轭惿掀ぜ毎瑥亩纬山Y(jié)核結(jié)節(jié)。脂質(zhì)除可能與毒力有關(guān)外，還可保護菌體不易被巨噬細胞消化。24②蛋白：具有抗原性，與蠟質(zhì)D結(jié)合后能使機體發(fā)生變態(tài)反應，引起組織壞死和全身中毒癥狀，并在形成結(jié)核結(jié)節(jié)中發(fā)揮一定的作用。③多糖類：可引起局部中性粒細胞浸潤，并可作為半抗原參與免疫反應。2

11、526結(jié)核病免疫是T淋巴細胞介導的、巨噬細胞和其它多種免疫細胞參與的、通過各種細胞因子傳遞信號而完成的相互促進、互相制約、多層次的、復雜的免疫反應過程。早在1882年Koch發(fā)現(xiàn)M.tb是結(jié)核病的病原菌時就指出“結(jié)核桿菌不是結(jié)核病的全部原因”。27結(jié)核病被認為是一個T淋巴細胞介導的保護性免疫反應與病理性免疫反應失衡（調(diào)控紊亂）的免疫性疾病。實驗證明：將已對M.tb有特異性免疫反應的淋巴細胞轉(zhuǎn)移至另一未經(jīng)感染的動物體內(nèi)可使其產(chǎn)生抵抗M.t

12、b的能力而抗TBAb的轉(zhuǎn)移則對感染控制無助。28柯赫現(xiàn)象1891年Koch首先發(fā)現(xiàn)?初次感染：豚鼠皮下注射M.tb后無立即反應，10－14天后局部浸潤硬結(jié)，逐漸潰瘍形成，相關(guān)區(qū)域淋巴結(jié)受侵，數(shù)月后部分豚鼠因全身播散而死亡29?再次感染：存活的豚鼠再次注射等量的M.tb，注射后數(shù)小時寒戰(zhàn)、高熱，2－3天局部浸潤硬結(jié)，2－3周后中心壞死，不久后愈合，無鄰近淋巴結(jié)受侵，血行播散及死亡。提示再次感染時機體已產(chǎn)生細胞介導免疫及遲發(fā)性超敏反應（DT

13、H）30結(jié)核病感染、發(fā)病、發(fā)展，個體間存在明顯的差異：?輕者自限性感染良性經(jīng)過，重者進行性進展乃至死亡（如不治療）?病理組織學變化：增殖性（增生性）、滲出性和變質(zhì)性三種基本改變：可以變質(zhì)性、滲出性為主或以增殖性為主?與活動性肺結(jié)核患者密切接觸后1％－2％接觸者接觸后不久即發(fā)??；23接觸者未被感染；13接觸者被感染成為潛伏感染者。潛伏感染者中10％在其一生中任何時候發(fā)?。ǘ鄶?shù)有免疫功能低下的誘因）31在發(fā)病人群中，發(fā)病時間、病情輕重和轉(zhuǎn)歸

14、各異：?原發(fā)性或繼發(fā)性結(jié)核病?病變局限于肺部或全身血行播散?病理變化以變質(zhì)性病變?yōu)橹?，以滲出性病變?yōu)橹骰蛞栽鲋承圆∽優(yōu)橹鳌?2以細胞免疫缺陷為主要表現(xiàn)的HIV（＋）AIDS患者是結(jié)核病高危人群，發(fā)病率為5％－8％年，終生30％。（HIV()者，終生發(fā)病率為5％－10%）?？鼓孓D(zhuǎn)錄病毒治療、CD4＋T細胞恢復正常后結(jié)核病發(fā)病率降低。33老年結(jié)核病增多，“免疫衰老（immunosenescence）”是重要原因之一。糖尿病、矽肺、糖皮質(zhì)激素

15、或其它免疫抑制劑長期使用的非AIDS免疫缺陷宿主是結(jié)核病易感人群。免疫功能高度低下者可發(fā)生臨床經(jīng)過急劇、兇險、預后差的無反應性結(jié)核病。參與結(jié)核分枝桿菌感染自然免疫的免疫細胞1巨噬細胞巨噬細胞是結(jié)核分枝桿菌寄生的場所，也是自然免疫中抗結(jié)核分枝桿菌感染重要的免疫細胞。巨噬細胞作用：把結(jié)核分枝桿菌固定于巨噬細胞表面；吞噬溶酶體溶解病原體；殺傷細菌或抑制其生長；吸引、募集其他的免疫細胞到達炎癥發(fā)生部位并且把抗原提呈給T細胞激發(fā)獲得性免疫。34很

16、多物質(zhì)能夠提高巨噬細胞對抗結(jié)核分枝桿菌的反應。潘家華等發(fā)現(xiàn)阿糖腺苷(adenosineADO)能夠增加單核巨噬細胞的數(shù)量，并且能夠通過促進吞噬作用提高這些細胞的抗菌作用。另一研究發(fā)現(xiàn)谷胱甘肽對于細胞內(nèi)結(jié)核分枝桿菌的生長抑制是十分重要的。35巨噬細胞在細胞免疫中起到很重要的效應器作用，在結(jié)核分枝桿菌和其他細胞因子的刺激下，能夠產(chǎn)生很多細胞因子，如：IFNγ，TNFα和IL23，這些細胞因子在抗結(jié)核分枝桿菌感染中起著很重要的作用。然而

17、巨噬細胞也產(chǎn)生抑制性細胞因子如：IL6，IL10。36Bernadette等研究發(fā)現(xiàn)IL6能刺激早期IFNγ的產(chǎn)生，但這對抗結(jié)核分枝桿菌感染的保護性免疫反應并不重要。Nagabhushanam等發(fā)現(xiàn)與被感染的巨噬細胞相鄰的正常巨噬細胞在培養(yǎng)基中對IFNγ的反應性降低，這證明了被結(jié)核分枝桿菌感染的巨噬細胞分泌的IL6可以抑制正常的巨噬細胞對IFNγ的反應性。因此，巨噬細胞的不均一性可能是機體的免疫反應和細胞內(nèi)病原菌感染疾病轉(zhuǎn)

18、歸的重要決定因素之一。37參與結(jié)核分枝桿菌感染自然免疫的免疫細胞2自然殺傷細胞(NK細胞)NK細胞是參與對細胞內(nèi)病原體免疫的重要成員，多數(shù)人認為它主要是通過產(chǎn)生細胞因子和其他機制來調(diào)節(jié)獲得性免疫反應的。在機體對肺結(jié)核反應的早期階段NK細胞就被激活，并且是IFNγ和穿孔素產(chǎn)生的源泉。NK細胞通過激活CD8細胞產(chǎn)生IFNγ裂解被感染的細胞，從而把自然免疫和獲得性免疫聯(lián)系起來。然而，有研究表明在結(jié)核分枝桿菌感染的晚期階段NK細胞對機體不僅

19、起不到保護作用，甚至產(chǎn)生有害作用。383中性粒細胞結(jié)核分枝桿菌感染后，中性粒細胞的趨化作用增強，并且在結(jié)核結(jié)節(jié)中聚集。中性粒細胞是首先到達結(jié)核分枝桿菌復制場所的免疫細胞。研究表明中性粒細胞能殺死結(jié)核分枝桿菌，但是Eruslanov等研究發(fā)現(xiàn)在TB感染中，中性粒細胞過多會導致病理過程的進一步發(fā)展，而不是對機體產(chǎn)生保護作用。39參與結(jié)核分枝桿菌感染自然免疫的免疫細胞結(jié)核分枝桿菌是細胞內(nèi)病原菌，血清中的抗體很難進入細胞內(nèi)對其進行殺滅，所以細胞

20、介導的免疫反應在控制結(jié)核分枝桿菌方面起到了非常重要的作用。在幼年時期功能性的體液免疫反應是感染結(jié)核分枝桿菌的重要標志。T細胞亞群在對結(jié)核分枝桿菌的抗原特異性免疫反應中起到關(guān)鍵性作用。感染TB后CD4和CD8細胞的數(shù)量增加，并且募集到結(jié)核結(jié)節(jié)中控制感染、防止結(jié)核分枝桿菌的擴散。40獲得性免疫反應獲得性免疫反應1CD4T淋巴細胞CD4T細胞是介導細胞內(nèi)免疫反應的主要免疫細胞，識別MHCⅡ類分子提呈的抗原，這在抗結(jié)核分枝桿菌感染的免疫保護中

21、非常重要。CD4T細胞另一個重要作用是分泌IFNγ，IFNγ是抗結(jié)核分枝桿菌感染免疫反應中的關(guān)鍵性細胞因子。除分泌IFNγ外，CD4T細胞還有非IFNγ依賴性的抑制細胞內(nèi)病原體的機制，且在2次應答中占優(yōu)勢。41獲得性免疫反應幼稚型CD4T細胞可以分化為1型和2型輔助T細胞，尤其是1型在抗結(jié)核分枝桿菌感染的免疫中起到非常重要的作用。兩種輔助性T細胞分泌不同的細胞因子，在免疫反應中起到不同的作用。Thl細胞能夠分泌IFNγ，IL

22、2和IL12等，這些細胞因子在抗結(jié)核分枝桿菌感染中對機體起到保護性作用。Th2細胞分泌IL4，IL5，IL10和IL13，這些細胞因子能夠抑制1型T細胞介導的免疫反應，并且能夠使巨噬細胞失活。有的研究發(fā)現(xiàn)隨著病程的進展，Th1型反應向Th2型反應轉(zhuǎn)化，同時細胞介導的免疫反應受到抑制。42獲得性免疫反應2CD8T淋巴細胞CD8T淋巴細胞也參與抗結(jié)核分枝桿菌感染的免疫反應，識別與抗原提呈細胞相聯(lián)的MHCⅠ類分子提呈的抗原。CD8T

23、淋巴細胞能夠分泌IFNγ，IL4。由于其有抗原特異性溶解細胞的特性，能夠裂解被感染的巨噬細胞，使得結(jié)核分枝桿菌的生長受到抑制。43Wang等研究發(fā)現(xiàn)用BCG免疫6和12周后，CD4T細胞缺陷的小鼠產(chǎn)生很好的保護作用，這種保護作用是由CD8T細胞產(chǎn)生的，這表明CD8T細胞的初次、再次激活及數(shù)量的維持是不依賴CD4T細胞的，而且也不需要活的結(jié)核分枝桿菌的存在。在結(jié)核分枝桿菌感染的后期階段，CD8活躍并產(chǎn)生IFNγ。除產(chǎn)生細胞因子外，C

24、D8T細胞通過產(chǎn)生穿孔素，對靶細胞發(fā)揮細胞毒性作用(CTL)。穿孔素在CTL高度表達，使得被結(jié)核分枝桿菌感染的靶細胞發(fā)生過早凋亡。44獲得性免疫反應3細胞因子Γ干擾素(IFNγ)白介素12(IL12)腫瘤壞死因子(TNFα)白介素4(IL4)白介素6(IL6)白介素10(IL10)4531γ干擾素(IFNγ)IFNγ是控制結(jié)核分枝桿菌感染的一種關(guān)鍵性的1型細胞因子，主要由激活的CD4和CD8T細胞以及NK細胞產(chǎn)生。缺少I

25、FNγ，機體對結(jié)核分枝桿菌的殺傷作用減弱。4632白介素12(IL12)IL12也是1型細胞因子，主要由激活的T細胞、B細胞、NK細胞和單核細胞產(chǎn)生。IL12能夠誘導IFNγ的產(chǎn)生，抑制IL4的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)l型細胞因子和2型細胞因子之間的平衡，這對于幼稚性T細胞向Th1分化是十分重要的。IL12也是NK細胞和T細胞的激活劑，尤其對NK細胞激活作用顯著。47Feng等研究發(fā)現(xiàn)IL12P40缺陷的小鼠在開始時表現(xiàn)出抑制結(jié)核分

26、枝桿菌的生長，生存天數(shù)延長，但最后不可避免地感染上結(jié)核分枝桿菌，這表明IL12的產(chǎn)生對于維持肺內(nèi)Th1細胞的數(shù)量是必需的。阻斷IL12的產(chǎn)生會造成疾病復發(fā)。4833腫瘤壞死因子(TNFα)TNFα由很多免疫細胞分泌，如巨噬細胞和T細胞，在宿主抗細胞內(nèi)病原體的免疫反應中起到很重要的作用。TNFα對于機體包圍感染部位防止擴散起到重要作用。它可以使很多免疫細胞游走并定位在結(jié)核分枝桿菌存在的部位。還可以影響?zhàn)じ剿胤肿蛹捌渌馨鸵蜃拥谋磉_，

27、這對于在感染的組織里形成結(jié)核結(jié)節(jié)非常重要，結(jié)核結(jié)節(jié)的形成對于包圍感染部位防止擴散是必不可少的。4934白介素4(IL4)IL4主要由CD4T細胞分泌，介導Th2型免疫反應，激活Th0型細胞向Th2型細胞分化，并抑制Th1型細胞免疫反應。5035白介素6(IL6)IL6是B細胞刺激因子，也能夠激活巨噬細胞；它不僅僅由T細胞產(chǎn)生，而且也可由巨噬細胞、成纖維細胞、上皮細胞等以及其他非淋巴系統(tǒng)細胞產(chǎn)生。IL6可以作用于B細胞和肝細胞、

28、雜交瘤細胞、漿細胞等多種細胞，并通過它的促炎癥反應活性和對其他細胞因子產(chǎn)生的影響來增加機體的抵抗力。5136白介素10(IL10)IL10也是一種2型細胞因子，由Th2細胞、Th0細胞、單核巨噬細胞系及B細胞產(chǎn)生。據(jù)報道，IL10可以降低CD4和CD8T細胞的活性，下調(diào)單核巨噬細胞的協(xié)同刺激分子的表達，從而使抗原提呈途徑減少，因此說IL10能夠抑制細胞介導的抗結(jié)核分枝桿菌感染免疫反應。IL10使慢性結(jié)核分枝桿菌感染者肺內(nèi)的結(jié)核

29、分枝桿菌快速大量復制，使在抗結(jié)核分枝桿菌感染的反應中起保護作用的TNFα，IL12p40和抗原特異性IFNγ產(chǎn)生減少。52與之相反，有的研究發(fā)現(xiàn)IL10能夠通過使樹突狀細胞轉(zhuǎn)化為類巨噬細胞，來抑制結(jié)核分枝桿菌的生長，因為后者對結(jié)核分枝桿菌有更強的吞噬作用。由此看來，這些細胞因子的作用并不是單一的，而是多方面的，不能僅僅注意一方面的作用而忽視了另一方面的作用。53通過越來越多的實驗研究，人們更清楚地認識了結(jié)核分枝桿菌感染引起的免疫

30、反應機制。免疫細胞和細胞因子的作用是復雜的、多方面的；在機體不同的狀態(tài)時，它們所起的作用也不相同，并且能夠被很多物質(zhì)調(diào)節(jié)。尤其是有些細胞因子在對抗結(jié)核分枝桿菌感染的反應中不僅不能保護宿主，反而起到相反的作用。系統(tǒng)、全面的了解這些免疫成分的作用對于構(gòu)建疫苗是十分必要的，并且為診斷和治療此病提供了依據(jù)。5455結(jié)核休眠菌（持留菌）?人體受結(jié)核菌感染后，10％感染者可發(fā)生結(jié)核病，而大多數(shù)以潛伏感染形式存在。?結(jié)核菌以潛伏狀態(tài)存在取決于機體的免

31、疫狀態(tài)，取決于細菌的毒力、數(shù)量等多種因素。M.tb能在宿主體內(nèi)以休眠狀態(tài)存在的能力也是一個重要方面。56休眠菌（持留菌）的提出：1、INH、PZA治療小鼠結(jié)核12周，脾、肺組織勻漿培養(yǎng)（－），但中斷治療后，M.tb又重新生長。2、組織勻漿培養(yǎng)（－）的標本，PCR（＋），為死菌的DNA？休眠菌的DNA？3、休眠菌是殘存在單核巨噬細胞內(nèi)極微量代謝靜止期的M.tb57休眠菌（持留菌）的生物學特性：?非增殖期1（NRP1）及非增殖期2（NRO2

32、）?總蛋白合成↓DNA合成↓異檸檬酸水解酶、觸酶、超氧化物歧化酶活性↓小分子熱休克蛋白（16kDa）高度表達58休眠菌（持留菌）如何逃避巨噬細胞的殺滅機制（1）M.tb→巨噬細胞吞噬（巨噬細胞表面的特異性受體）→加工處理提呈抗原給T細胞→致敏T細胞→再次遇到M.tb→迅速成為效應性T細胞、釋放一系列淋巴因子→巨噬細胞聚集于細菌周圍，活化巨噬細胞釋放活性氧代謝產(chǎn)物→殺滅結(jié)核菌。?已吞噬M.tb的吞噬體和溶菌酶融合→吞噬溶酶體→溶解殺傷M.

33、tb59(2)M.tb逃避巨噬細胞的吞噬和殺滅1）通過選擇巨噬細胞表面不同的受體而抑制巨噬細胞活化2）抑制吞噬體與溶酶體的融合3）細胞壁的脂阿拉伯甘露糖（LAM）的抵抗作用：可清除具有細胞毒的氧自由基；抑制蛋白激酶C的活性；阻斷IFNγ誘導巨噬細胞樣細胞系的基因轉(zhuǎn)錄；誘導TNFα的生成。4）小分子熱休克蛋白的抵抗作用60三、肺結(jié)核病的發(fā)病機理61內(nèi)源性“復燃”學說淋巴液郁滯學說氧分壓學說血流學說外源性再感染學說62內(nèi)源性“復燃”學說1、

34、Medlar’s體位學說?鑒于人類結(jié)核病好發(fā)于肺尖部，家兔、牛等動物好發(fā)于脊背部；蝙蝠結(jié)核則以肺底部多見等事實，Medlar等提出：直立位時，肺尖部肺動脈壓較低，血流量明顯減少，該區(qū)組織液、淋巴液循環(huán)減少，導致結(jié)核菌毒素、代謝產(chǎn)物積聚，有利于結(jié)核菌生長。632、淋巴液郁滯學說鑒于Dock的觀察結(jié)果，Goodwin等提出：肺尖部肺動脈血流減少，呼吸運動時，由于后肋骨固定，前肋骨擴張度也小，而組織淋巴液在淋巴管的流動是被動的，因此該區(qū)淋巴引

35、流最不充分，因而淋巴液郁滯，清除抗原物質(zhì)能力降低，而成為易發(fā)病的主要原因。643、氧分壓學說?West等采用放射性同位素技術(shù)測定直立位時人肺自上而下的九個水平的血流通氣灌注比（QV），以推算各部位的氧分壓，第一前肋間水平：PaO2為132mmHg；第五前肋間水平：PaO2為89mmHg。顯示肺尖部氧分壓最高，有利于結(jié)核菌生長。654、血流學說?Smith等認為：上下腔靜脈回流至右心房右心室的血液不能充分混合而呈分層狀態(tài)，即來自上腔靜脈的

36、血液大部分位于上層，經(jīng)居高位的肺動脈進入上葉；而來自下腔靜脈的血液則位于下層，而經(jīng)下部肺動脈而進入下葉；全身淋巴引流包括含有的結(jié)核菌，則通過胸導管或右淋巴道而進入上腔靜脈，故早期菌血癥的播散灶常位于上葉，而成為以后復燃的基礎。66外源性再感染學說1、Cati等提出：結(jié)核菌不可能在體內(nèi)無限期存活。化療時代前（1927年），Opie對肺部原發(fā)灶及淋巴結(jié)的組織懸液接種豚鼠，只有4－26％標本有活菌存在。Feldman等：68份已鈣化病灶中67

37、份培養(yǎng)陰性或豚鼠接種（－）。672、GrzybowskStead等先后提出：結(jié)核病人或BCG接種后，隨著時間的遷移，機體免疫力逐漸減退，如老年人，結(jié)核菌素敏感性逐年降低（每年5％），最終消失，因此存在著再次感染的可能。683、Challu等觀察：居住于高發(fā)病率區(qū)的印度Bangle25例結(jié)核病人痰、尿分離的結(jié)核菌進行噬菌體分型（Phagetype），對豚鼠的毒力、對INH的敏感性。11例中有4例其主要噬菌體型（Majphagetype）與

38、次要噬菌體型（Minphagetype）也不同，說明感染一種以上的結(jié)核菌。694、Das報告：香港42例短程化療后復發(fā)病例中有5例（12％）分離結(jié)核菌的DNA指紋分析不同于化療前分離的菌株，提示復發(fā)是由于再感染所致。5、近來許多耐藥結(jié)核菌株的醫(yī)院內(nèi)感染也支持外源性再感染學說。Small等提供17例HIV()病人外源再染耐多藥結(jié)核菌的證據(jù)。706、All等報告：紐約1989－1992年某院130例結(jié)核病，成年病人104例中40％為新發(fā)現(xiàn)病