結(jié)核病控制與結(jié)核病再感染

1、結(jié)核病控制與結(jié)核病再感染,梅 建上海市疾病預(yù)防控制中心,一、現(xiàn)　狀,請(qǐng)看世界衛(wèi)生組織的報(bào)告：全球結(jié)核病負(fù)擔(dān)嚴(yán)重,,死于結(jié)核病200萬(wàn)人 – 98% 在發(fā)展中國(guó)家,25萬(wàn)人死于 TB/HIV，是HIV/AIDS死亡的主要原因,在全球109個(gè)國(guó)家中，102 個(gè)發(fā)現(xiàn)MDR-TB,新發(fā)病人800萬(wàn) – 80% 在22個(gè)結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家,1/3人口感染TB,請(qǐng)看衛(wèi)生部的報(bào)告：近一半人口感染了結(jié)核菌（5.5億）現(xiàn)有肺結(jié)核病人450萬(wàn)（患

2、病率為367/10萬(wàn)），其中傳染性肺結(jié)核150萬(wàn)（涂陽(yáng)患病率122/10萬(wàn)）每年新發(fā)肺結(jié)核病人145萬(wàn)，其中傳染性肺結(jié)核65萬(wàn)每年因結(jié)核死亡13萬(wàn)全國(guó)總耐藥率27.8％，耐多藥率（MDR）10.7％,我國(guó)結(jié)核病控制形勢(shì)十分嚴(yán)峻,吳儀副總理：“三個(gè)沒(méi)有改變”結(jié)核病患病和死亡人數(shù)在甲乙類(lèi)法定報(bào)告?zhèn)魅静≈姓紦?jù)首位的情況沒(méi)有改變結(jié)核病感染人數(shù)多、患病人數(shù)多、新發(fā)患者多、死亡人數(shù)多、農(nóng)村患者多、耐藥患者多的“六多”情況沒(méi)有改變我國(guó)每年

3、結(jié)核病患者數(shù) 居全球第二位的位次沒(méi) 有改變,WHO評(píng)估——中國(guó)結(jié)核病,世界上22個(gè)結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一，患病人數(shù)居全球第二位。中國(guó)耐藥結(jié)核病被列在全球特別引起警示的國(guó)家和地區(qū)的第一位。,二、流行規(guī)律,,防有措施，治有辦法,Mycobacterium tuberculos

4、is,,,,治療患者，新的抗結(jié)核藥，DOTs,疫苗切斷傳播途徑,,早期診斷,結(jié)核病的歷史,流行病學(xué)結(jié)核病在外來(lái)人群和本地居民中的傳播規(guī)律？病因?qū)W是內(nèi)源性復(fù)燃還是外源性再感染？耐藥結(jié)核病產(chǎn)生機(jī)制？,結(jié)核病亟待解決的問(wèn)題,傳播鏈,,,結(jié)核病分子流行病學(xué)的前提假設(shè),,,結(jié)核病分子流行病學(xué)的前提假設(shè),,結(jié)核病分子流行病學(xué)的前提假設(shè),三、分子流行病學(xué),,分子生物學(xué)技術(shù)＋流行病學(xué)方法＝分子流行病學(xué)用分子生物學(xué)技術(shù)和傳統(tǒng)的流行病學(xué)方法研究

5、疾病傳播規(guī)律的科學(xué)。,什么是分子流行病學(xué)？,結(jié)核分枝桿菌基因型分型方法,理論基礎(chǔ),具有相同基因指紋圖譜的菌株叫簇(cluster)，它表示近期傳染的病例。具有不同特異基因指紋圖譜的菌株，它表示自身潛伏的菌株所感染的病例。,RFLP-IS6110,利用IS6110插入序列在不同菌株基因組上的位置和數(shù)量各不相同的特點(diǎn)來(lái)鑒定不同的菌株IS6110是最廣泛使用的方法。高重復(fù)性，高分辨率，但需要大量DNA ，必需細(xì)菌培養(yǎng)，結(jié)果分析困難。,S

6、poligotyping,利用不同菌株中結(jié)核桿菌特有的重復(fù)序列的數(shù)目不同來(lái)區(qū)分不同的菌株。操作簡(jiǎn)單，快速，需要DNA量少，不需細(xì)菌培養(yǎng)，結(jié)果分析簡(jiǎn)單，但分辨率低。,MIRU-VNTR,利用不同菌株串聯(lián)重復(fù)序列數(shù)目的多態(tài)性來(lái)區(qū)分不同的菌株。操作簡(jiǎn)單，快速，需要DNA量少，不需細(xì)菌培養(yǎng)，結(jié)果分析簡(jiǎn)單，而且分辨率較高。,Locus 10,四、再感染,再感染,復(fù)發(fā)病人,結(jié)核病復(fù)發(fā),歸屬于“內(nèi)源性”，很少?gòu)闹虏【耐葱匀ふ以颉?兩個(gè)原因

7、： 一、病人不規(guī)則治療或治療不徹底； 二、化療方案的不合理或劑量不足。,52例復(fù)發(fā)病例的MIRU基因型 同一患者前后二次發(fā)病菌株基因型相同的有20例，基因型不同的有32例這一結(jié)果說(shuō)明61.5%（32/52，95％CI：47.0％-74.4％）的復(fù)發(fā)病例可能是由外源性再感染所引起。,研究發(fā)現(xiàn),年齡與復(fù)發(fā)原因的關(guān)系,復(fù)發(fā)間隔時(shí)間與復(fù)發(fā)原因的關(guān)系,耐藥結(jié)核病,,依從性差,藥物質(zhì)量差,方案不合理,,獲得性耐藥,臨床耐藥分類(lèi)病史

8、用藥史,研究發(fā)現(xiàn),我們對(duì)52例復(fù)發(fā)病人中的17例耐藥病例的菌株進(jìn)行了基因型鑒定。根據(jù)MIRU分型結(jié)果，13例患者兩次發(fā)病菌株的基因型發(fā)生了改變，說(shuō)明復(fù)發(fā)耐藥結(jié)核病人中77％（13/17）是由于重新感染了新的耐藥菌株所致，是原發(fā)性耐藥。,研究發(fā)現(xiàn),對(duì)34例同一療程中治療前后耐藥表型發(fā)生改變的患者，對(duì)其不同治療月份收集的菌株進(jìn)行MIRU和IS6110－RFLP基因型鑒定，發(fā)現(xiàn)MIRU基因型相同的有20例，不同的有14例，說(shuō)明41％（14/

9、34）的患者療程中產(chǎn)生耐藥是由于新感染了耐藥菌株或多重感染，也是原發(fā)性耐藥。 如果以分辯率更高的RFLP基因型為標(biāo)準(zhǔn)，原發(fā)性耐藥的比例將會(huì)更高（65%）。,經(jīng)基因型鑒定，同一病人在治療前、治療中或治療后感染多個(gè)不同菌株。可用來(lái)解釋耐藥表型的變化。,結(jié)核分枝桿菌多重感染,多重感染的鑒定,,,,,,,,,Genotypes,耐藥患者中的多重感染,2次耐藥表型不同的患者。首次分離菌株進(jìn)行單克隆分離。 單克隆菌株進(jìn)行基因型鑒定。

10、如果單克隆菌株具有兩種或以上不同基因型則判斷為多重感染。,多重感染分離株電泳結(jié)果,研究發(fā)現(xiàn),對(duì)松江、崇明兩地區(qū)2006年249例結(jié)核病患者分離株基因分型。結(jié)果表明：14例患者分離株存在兩種不同基因型的菌株。多重感染率5.6% (14/249) (95% CI 3.1%-9.2%).,研究發(fā)現(xiàn),復(fù)治病人結(jié)核分枝桿菌多重感染率15.6% (5/32) ，初治病人多重感染率4.1% (9/217) 。非北京型菌株多重感染率12.5% (6

11、/48) ，北京型菌株多重感染率3.5% (7/200) 。,結(jié)核感染的來(lái)源？,傳統(tǒng)觀念內(nèi)源性復(fù)燃是復(fù)發(fā)病例產(chǎn)生的主要原因獲得性耐藥是復(fù)發(fā)和復(fù)治耐藥病例產(chǎn)生的主要原因。我們的研究發(fā)現(xiàn)61.5%的復(fù)發(fā)病例可能是由外源性再感染引起的41％復(fù)治耐藥病例是由于新感染了耐藥菌株或多重感染，引起的原發(fā)性耐藥。復(fù)治病人結(jié)核分枝桿菌多重感染率15.6% ，初治病人多重感染率4.1%。,,,,結(jié)核病防治新觀點(diǎn),,,,新研究顛覆耐藥結(jié)核病的傳統(tǒng)