小兒結(jié)核病總論

1、結(jié) 核 病 Tuberculosis,概述病因流行病學(xué)發(fā)病機(jī)制診斷治療,March 24World TB Day世界結(jié)核病日,Introduction,World TB Day24 March 2001                 

2、"DOTS - TB cure for All ""DOTS : un traitement antituberculeux pour tous",Stop TB,Fight Poverty.World TB Day 2002,,World TB Day, March 24, 2004,結(jié)核病(tuberculosis)是由結(jié)核桿菌引起的慢性感染性疾病。全身各個(gè)臟器均可受

3、累，但以肺結(jié)核最常見。 原發(fā)性肺結(jié)核是兒童最常見的結(jié)核病類型。,定義,結(jié)核病現(xiàn)狀,WHO1995年報(bào)告全球有近20億人感染結(jié)核病,每年新增病人約800萬。每年因結(jié)核病死亡人數(shù)約200萬。我國屬于高流行區(qū)，目前全國3.3億受到感染，有結(jié)核病人600余萬，每年至少新增113萬結(jié)核病人。每年因結(jié)核病死亡人數(shù)達(dá)13萬。對(duì)兒童調(diào)查結(jié)果表明兒童結(jié)核感染率為4.6％~14.4％，患病率為1.73％~2.30％。,結(jié)核病現(xiàn)狀,我國是全球2

4、2個(gè)結(jié)核病流行嚴(yán)重的國家之一，同時(shí)也是全球27個(gè)耐多藥結(jié)核病流行嚴(yán)重的國家之一。我國2010年估算的新發(fā)病患者數(shù)是130萬，結(jié)核病患病人數(shù)居世界第二位，僅次于印度。多藥耐藥性結(jié)核菌株（MDR-TB）的產(chǎn)生，給結(jié)核病防治帶來了嚴(yán)重問題。WHO提出“結(jié)核病控制戰(zhàn)略”即“控制傳染源”和“DOTS”。,浙江省金華市,2006年-2010年金華市中小學(xué)生累計(jì)報(bào)告活動(dòng)性肺結(jié)核496例，年均登記率為14.10/10萬；其中涂陽肺結(jié)核176例，占

5、總數(shù)的35.48%，年均登記率為5.01/10萬496例中小學(xué)肺結(jié)核中，農(nóng)村學(xué)校學(xué)生病例297例，城市199例，登記率分別為16.16/10萬和11.84/10萬，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2006年-2010年金華市發(fā)生2起學(xué)校肺結(jié)核聚集性疫情，均發(fā)生在農(nóng)村高中學(xué)校，2起疫情均為首例涂陽肺結(jié)核患者未能及時(shí)發(fā)現(xiàn)，為及時(shí)進(jìn)行學(xué)生密切接觸者篩查及采取其他防控措施。,蘇州、無錫、南京,3市2007年-2010年流動(dòng)人口活動(dòng)性肺結(jié)核人數(shù)由2007年

6、的2895例逐年增加至2010年的5124例，患者數(shù)增加77.0%；而本地人口活動(dòng)性肺結(jié)核人數(shù)由2007年的8636例逐年下降至2010年的5796例，病人數(shù)減少32.9%,湖北潛江市,2010年9月，潛江市某中學(xué)（高中）發(fā)生一起學(xué)校結(jié)核病爆發(fā)疫情，調(diào)查結(jié)果5名發(fā)病學(xué)生在同一班級(jí)，患者所在班為該校畢業(yè)班中重點(diǎn)班。對(duì)發(fā)病學(xué)生接觸者153人篩查，共發(fā)現(xiàn)活動(dòng)性肺結(jié)核12例，痰涂片檢查均為陰性。,河北省秦皇島市,2008年1月-2010年12

7、月確診大學(xué)生肺結(jié)核患者126例，部分病例是在體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)的，這部分學(xué)生沒有任何或僅有輕微癥狀，體檢拍胸片后才發(fā)現(xiàn)。其危險(xiǎn)因素分析與每天上網(wǎng)時(shí)間、吸煙、體育鍛煉、體重指數(shù)、飲食習(xí)慣、睡眠時(shí)間有關(guān)說明青壯年目前也已成為肺結(jié)核主要發(fā)病人群，而大學(xué)生又是這一年齡段的一個(gè)特殊群體。,深圳南山區(qū),2006年1月-2009年12月全區(qū)新發(fā)活動(dòng)性肺結(jié)核病例2672例，其中學(xué)生肺結(jié)核初診病例182例，而其占全區(qū)同期新發(fā)活動(dòng)性肺結(jié)核病例的比例逐年增加，分

8、別為0.99%、1.64%、1.88%、3.99%182例初診肺結(jié)核病例中，小學(xué)生、中學(xué)生和大學(xué)生的構(gòu)成比分別為9.8%、24.2%和65.9%；,上海市閘北區(qū),2005年-2010年共新登記滬籍人口活動(dòng)性肺結(jié)核病人1420例，其中新涂陽484例，累計(jì)發(fā)病率為33.89/10萬；共新登記流動(dòng)人口活動(dòng)性肺結(jié)核病人454例，其中新涂陽119例，累計(jì)發(fā)病率為58.32/10萬,概述病因流行病學(xué)發(fā)病機(jī)制診斷治療,結(jié)核桿菌,

9、Acid-Fast bacillus, AFB (Robert Koch, 1882) 抗酸染色為紅色-抗酸桿菌人型、牛型、鳥型、鼠型人型結(jié)核桿菌和牛型結(jié)核桿菌是對(duì)人類致病的最主要的兩型結(jié)核桿菌。,結(jié)核桿菌特點(diǎn),抗酸性需氧菌革蘭氏陽性菌抗酸染色呈紅色分裂繁殖緩慢，在固體培養(yǎng)基上需4-6周才出現(xiàn)菌落，其分裂繁殖周期約18-22小時(shí),概述病因流行病學(xué)發(fā)病機(jī)制診斷治療,流行病學(xué),結(jié)核的主要傳播途徑為呼

10、吸道，小兒吸入帶結(jié)核菌的飛沫或塵埃后即可引起感染，經(jīng)消化道、皮膚和胎盤少見。 常見的傳播源為家庭成員、密切接觸的親屬、保姆、鄰居，尤其是哺乳期母親患開放型肺結(jié)核。,an open active TB patient,,Transmission,,,易感人群 生活貧困、居住擁擠、營養(yǎng)不良 、社會(huì)經(jīng)濟(jì)落后等人群；新生兒對(duì)結(jié)核菌非常易感。兒童感染后是否發(fā)病取決于： ①細(xì)菌的數(shù)量、菌群的毒力； ②機(jī)體抵抗力的強(qiáng)弱

11、； ③遺傳因素(雙胎、人種、身材）。HLA有關(guān)，HLA-BW35抗原者危險(xiǎn)性高于一般小兒7倍。發(fā)生結(jié)核性腦膜炎的相對(duì)危險(xiǎn)性高達(dá)1倍多。,概述病因流行病學(xué)發(fā)病機(jī)制診斷治療,抗酸桿菌進(jìn)入體內(nèi)（胞內(nèi)寄生）致敏T淋巴細(xì)胞（細(xì)胞免疫，4～8周）釋放cytokines/lymphokines激活巨噬細(xì)胞吞噬和殺滅結(jié)核桿菌,,,,,,,,,發(fā)病機(jī)制,,Immunity Response,Allergy,同一細(xì)胞免疫

12、免疫過程中的兩種不同表現(xiàn),Pathogenesis,1、細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng),吞噬和消化結(jié)核菌→TH→IL-12→CD4+→TH1→分泌和釋放IFN-γ,,增強(qiáng)CTL、CD8+和NK細(xì)胞活性,,,促進(jìn)單核細(xì)胞聚集、激活、增殖和分化→大量反應(yīng)產(chǎn)物、釋放氧化酶及其他殺菌素,,消消滅,消滅結(jié)核菌,,,同時(shí)可致宿主細(xì)胞和組織破壞。當(dāng)細(xì)胞免疫反應(yīng)不足以殺滅結(jié)核菌，結(jié)核桿菌可通過巨噬細(xì)胞經(jīng)淋巴管擴(kuò)散到淋巴結(jié)。,2、遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng),是一種超常免疫反應(yīng)，

13、由T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)，以巨噬細(xì)胞為效應(yīng)細(xì)胞。一定條件下，局部聚集抗原量較低時(shí)，反應(yīng)有利于預(yù)防外源性再感染和在局部消滅結(jié)核菌，不使血源播散；大多數(shù)，遲發(fā)變態(tài)反應(yīng)可直接和間接作用引起細(xì)胞壞死和干酪樣改變。甚至形成空洞。,病理變化,結(jié)核病是一慢性炎癥，具有增殖、滲出和變性三種基本病理變化。,概述病因流行病學(xué)發(fā)病機(jī)制診斷治療,診斷,病史 結(jié)核中毒癥狀 結(jié)核接觸史

14、 卡介苗接種史 既往病史 結(jié)核過敏表現(xiàn),結(jié)核中毒癥狀 低熱輕咳盜汗 乏力食欲減退消瘦,病史,結(jié)核接觸史 尤其是與活動(dòng)性開放性肺結(jié)核病人的密切接觸。年齡越小，意義越大。,病史,卡介苗接種史,病史,卡介苗接種史 檢查有無卡痕,既往病史,病史,結(jié)核麻疹水痘其他（如百日咳）,結(jié)核過敏表現(xiàn),病史,結(jié)節(jié)性紅斑皰疹

15、性結(jié)膜炎,臨床特點(diǎn),兒童患者主要表現(xiàn)為低熱和結(jié)核中毒癥狀，呼吸系統(tǒng)癥狀多不明顯。如出現(xiàn)咳嗽、多痰、咯血或呼吸困難等，多為病情已經(jīng)嚴(yán)重的表現(xiàn)。體檢：肺部體征多不明顯，與肺內(nèi)病變不成比例，在病灶范圍廣泛或有空洞時(shí)，可有相應(yīng)體征。淺表淋巴結(jié)輕度或中度腫大，肝脾可輕度腫大。,診斷,病原學(xué)診斷：結(jié)核菌檢查（查痰液、胃液等、腦脊液、胸腔積液）分為涂片、培養(yǎng)是確診手段,生長緩慢：在一般培養(yǎng)基上分裂一代需要10多小時(shí)，一般10-30天肉眼可見菌落

16、生長。 菌落形態(tài)（羅氏培養(yǎng)基）：粗糙、凸起、致密，有表面皺折，呈顆粒、結(jié)節(jié)或菜花樣，淺黃色或米色，不透明。,全國結(jié)核病耐藥性監(jiān)測培訓(xùn)班,41,全國結(jié)核病耐藥性監(jiān)測培訓(xùn)班,42,收集：即時(shí)痰、夜間痰、晨痰保存：4 ℃保存,全國結(jié)核病耐藥性監(jiān)測培訓(xùn)班,43,涂陽肺結(jié)核定義,符合以下條件之一：有2份痰標(biāo)本直接涂片鏡檢抗酸桿菌陽性；1份痰標(biāo)本直接涂片鏡檢抗酸桿菌陽性，且符合活動(dòng)性肺結(jié)核的影像學(xué)表現(xiàn)；1份痰標(biāo)本直接涂片鏡檢抗酸桿菌陽性

17、，另1份痰標(biāo)本MTB培養(yǎng)陽性,菌陽肺結(jié)核定義,符合以下條件痰涂片和痰培養(yǎng)均為陽性痰涂片陰性、痰培養(yǎng)陽性，且結(jié)核抗酸染色（MTB）鑒定結(jié)果為MTB復(fù)合菌群,診斷,免疫學(xué)檢查：結(jié)核菌素試驗(yàn)(PPD or OT test)； ELISA檢測TB-IgM、IgG病理診斷：淋巴結(jié)穿刺 （結(jié)核結(jié)節(jié)、干酪樣壞死）、組織活檢、纖維支氣管鏡 （支氣管內(nèi)膜結(jié)核、支氣管淋巴結(jié)結(jié)核）分子生物學(xué)方法：核酸雜交、PCR,結(jié)核菌素試驗(yàn)結(jié)果判斷,硬結(jié)直徑(mm

18、) 結(jié)果判斷 ＜5 ( - ) 5~ (+) 10~ (++) 20~ (+++)強(qiáng)陽性 局

19、灶壞死或水皰 (++++)強(qiáng)陽性,⑴陽性反應(yīng)意義: ①接種過卡介苗(BCG)4-8周后，人工免疫所致陽性反應(yīng)； ②兒童，無臨床癥狀，呈一般陽性反應(yīng),表示受過結(jié)核感染，但不一定有活動(dòng)病灶； ③嬰幼兒，尤其未接種卡介苗的，陽性反應(yīng)多表示體內(nèi)有新的結(jié)核病灶，年齡越小，活動(dòng)性結(jié)核可能性越大； ④呈強(qiáng)陽性反應(yīng)提示體內(nèi)有活動(dòng)性結(jié)核?。?⑤由陰性轉(zhuǎn)為陽性反應(yīng)或硬結(jié)反應(yīng)由原來＜　　10mm增大至＞10mm，且增幅＞6

20、mm表示近期有結(jié)核感染。,接種卡介苗與自然感染結(jié)核，陽性反應(yīng)的區(qū)別,接種卡介苗后 自然感染硬結(jié)直徑 多為5~9mm 多為10~15mm硬結(jié)顏色 淺紅 深紅硬結(jié)質(zhì)地 較軟、邊緣不整

21、 較硬、邊緣清楚陽性反應(yīng)持續(xù)時(shí)間 較短，2~3天即消失 較長，達(dá)7~10天以上陽性反應(yīng)變化 有較明顯的逐年減弱傾 短時(shí)間內(nèi)反應(yīng)無減弱 向，一般3~5年內(nèi)逐漸 傾向，可持續(xù)若干年 消失。

22、 甚至終身。,,,,（2）陰性反應(yīng)意義 ①未感染過結(jié)核； ②結(jié)核變態(tài)遲發(fā)反應(yīng)前期（初次感染后4~8周內(nèi)）； ③假陰性反應(yīng)，由于機(jī)體免疫功能低下或受抑制所致，如部分危重結(jié)核?。患毙詡魅静∪缏檎?、風(fēng)疹、百日咳、水痘等；免疫抑制劑治療時(shí)、免疫缺陷病、重度營養(yǎng)不良、細(xì)胞免疫功能低下者； ④技術(shù)誤差或結(jié)素效價(jià)不足，或所用結(jié)核菌素已失效。,結(jié)核性肉芽腫,結(jié)核特征性病變：中央為干酪樣壞死，周圍為增生的上皮樣細(xì)胞，其內(nèi)散

23、在Langerhans巨細(xì)胞。,,診斷,胸部X線檢查：應(yīng)拍正、側(cè)位片。檢出結(jié)核病的范圍、性質(zhì)、類型、活動(dòng)、進(jìn)展情況。亦可觀察治療效果。胸部CT：有利于發(fā)現(xiàn)隱蔽區(qū)病灶。尤其是高分辨CT。,活動(dòng)性肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn),痰結(jié)核菌檢查陽性病人痰結(jié)核菌檢查陰性病人,如果痰結(jié)核菌檢查陰性，需具備下列情況之一,X線檢查肺部有滲出性病變、干酪性病變并周邊滲出性病變、空洞、增殖性病變，從未抗結(jié)核治療過的病人；X線檢查肺部有滲出性病變、干酪性病變并周邊滲出

24、性病變、空洞、增殖性病變，正在進(jìn)行規(guī)律抗結(jié)核治療未完成規(guī)定療程的病人；,,原痰結(jié)核菌檢查陽性病人，正在進(jìn)行規(guī)律抗結(jié)核治療未完成規(guī)定療程的病人，此次痰結(jié)核菌檢查已陰性者；原菌陰病人抗結(jié)核治療<3個(gè)月，或原菌陽病人，初治者抗結(jié)核治療<5個(gè)月，復(fù)治者抗結(jié)核治療<6個(gè)月，中斷治療<2個(gè)月，此次痰結(jié)核菌檢查已陰性者,,原菌陰病人抗結(jié)核治療>3個(gè)月，或初治菌陽抗結(jié)核治療>5個(gè)月、復(fù)治菌陽抗結(jié)核治療>6個(gè)月

25、，中斷治療>2個(gè)月，本次痰結(jié)核菌檢查陰性，但X線檢查肺部結(jié)核病變較上一次胸片病灶明顯增多，或/和新的空洞形成，或結(jié)核中毒癥狀明顯，血沉增快者；如僅有本次胸片至少觀察3個(gè)月后若新發(fā)現(xiàn)活動(dòng)性病變、病變較前增多、新出現(xiàn)空洞、痰菌轉(zhuǎn)為陽性，均視為活動(dòng)性肺結(jié)核。,治療,一）一般治療 發(fā)熱及明顯結(jié)核中毒癥狀患兒，應(yīng)臥床休息治療。輕癥中毒癥狀不明顯者，可適當(dāng)進(jìn)行戶外活動(dòng)，居室空氣要流通，陽光充足；加強(qiáng)營養(yǎng)，選用富含蛋白質(zhì)

26、和維生素的食物。,二）抗結(jié)核治療治療目的： ①殺滅病灶中的結(jié)核菌； ②防止血行播散。治療原則： 早期治療、適宜劑量、聯(lián)合用藥、規(guī)律用藥、堅(jiān)持全程及分段治療。,1、目前常用抗結(jié)核藥物,（1）殺菌藥物①全殺菌藥：異煙肼INH：為小兒結(jié)核的首選藥。 10-20mg/kg.d(≤300mg/d)，全日量清晨空腹頓服或靜滴，因短時(shí)間高峰濃度比在長時(shí)間內(nèi)維持較低濃度療效更好。大劑量可致神經(jīng)興奮、多發(fā)性神經(jīng)炎、肝

27、損害、過敏、發(fā)熱、皮疹。利福平RFP：是用于耐藥菌感染和短程治療的主要藥物，宜與INH配合使用。10-15mg/kg.d(≤ 450mg/d)，睡前或清晨空腹頓服，與INH合用時(shí)兩者劑量最好不超過10mg/kg.d。副作用：惡心、嘔吐、流感樣癥狀，有時(shí)可出現(xiàn)可逆性肝損。,②半殺菌藥吡嗪酰胺PZA：殺滅在酸性環(huán)境中細(xì)胞內(nèi)結(jié)核菌及干酪病灶內(nèi)代謝緩慢的結(jié)核菌，20~30mg/kg.d(≤0.75g/d) ，副作用為肝損害、高尿酸血癥、關(guān)節(jié)

28、痛過敏和發(fā)熱。鏈霉素SM：殺滅在酸性環(huán)境中生長、分裂、繁殖活躍的細(xì)胞外結(jié)核菌。20~30mg/kg.d(≤ 0.75g/d)，肌注，副作用為聽神經(jīng)損害,腎毒性、過敏、皮疹和發(fā)熱。,（2）抑菌藥物乙胺丁醇EMB：適用于年長兒，與其他抗結(jié)核藥物合用可延遲耐藥性產(chǎn)生。15-25mg/kg.d(＜0.75g/d)，口服。副作用為球后視神經(jīng)炎，停藥后可消失，皮疹。乙硫異煙胺ETH：10-15mg/kg.d，口服。胃腸道反應(yīng)，肝毒性，末稍

29、神經(jīng)炎，過敏、皮疹，發(fā)熱。,2.針對(duì)耐藥菌株的幾種新型抗結(jié)核藥,老藥復(fù)合劑型：Rifamate(INH 150mg和RFP300mg)；Rfater(INH，RFP和PZA)老藥衍生物：Rifapentine(長效利福霉素的衍生物，對(duì)利福霉素以外仍耐藥結(jié)核分枝桿菌有較強(qiáng)的殺菌作用。其他還有Rifabutin。殺菌效果不如利福平。新的化學(xué)制劑：力排肺疾，是耐受性較好的INH類制品，可延遲INH抗藥性，不易產(chǎn)生耐藥性。作用比異煙肼強(qiáng)。,

30、抗結(jié)核治療方案,（1）標(biāo)準(zhǔn)療法：一般用于無明顯自覺癥狀的原發(fā)性肺結(jié)核。每天服異煙肼、利福平和(或)乙胺丁醇，療程9-12個(gè)月。（2）兩階段療法：用于活動(dòng)性原發(fā)性肺結(jié)核、急性粟粒性結(jié)核及結(jié)核性腦膜炎。分強(qiáng)化治療和鞏固治療兩個(gè)階段。,1）強(qiáng)化治療階段 目的迅速殺滅敏感菌和生長繁殖活躍的與代謝低下的結(jié)核菌，防止或減少耐藥菌株的產(chǎn)生。聯(lián)用3-4種殺菌藥物在長程化療時(shí)此階段需3-4個(gè)月，短程化療需2個(gè)月。2）鞏固治療階段

31、 繼續(xù)消滅剩余的結(jié)核菌，鞏固療效，防止復(fù)發(fā)。聯(lián)用包括異煙肼在內(nèi)的2種抗結(jié)核藥物。在長程療法時(shí)，此階段可達(dá)12-18個(gè)月；短程療法一般為4個(gè)月。,（3）短程療法： 為結(jié)核病現(xiàn)代治療的重大進(jìn)展，在直接監(jiān)督下服藥與短程化療是WHO治愈結(jié)核病人的重要策略。 作用機(jī)制是快速殺滅機(jī)體處于不同繁殖速度的細(xì)胞內(nèi)、外結(jié)核菌群，使痰菌早期轉(zhuǎn)陰并持久陰性，且病變吸收、消散快，遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)少。,①2個(gè)月異煙肼、利福平、吡嗪酰胺＋4個(gè)月異煙肼、利福平（2HR

32、Z/4HR）；②2個(gè)月異煙肼、利福平、鏈霉素、吡嗪酰胺＋4個(gè)月異煙肼、利福平（2SHRZ/4HR）；③ 2個(gè)月異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺＋4個(gè)月異煙肼、利福平（2EHRZ/4HR）如無PZA則將療程延長至9個(gè)月。,可選用6-9個(gè)月短程化療方案：,預(yù)防,1、控制傳染源 結(jié)核菌涂片陽性是小兒結(jié)核病主要傳染源，早期發(fā)現(xiàn)涂片陽性病人是根本措施。 2、普及卡介苗接種 卡介苗接種是預(yù)防小兒結(jié)核的有效措

33、施。我國計(jì)劃免疫要求在全國城鄉(xiāng)普及新生兒卡介苗接種。,卡介苗接種禁忌征： ①先天性胸腺發(fā)育不全或嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病患者； ②急性傳染病恢復(fù)期； ③注射局部有濕疹或全身性皮膚?。?④結(jié)核菌素試驗(yàn)陽性。,結(jié)核病的三大干預(yù)措施---卡介苗接種、積極發(fā)現(xiàn)并治愈肺結(jié)核病人、預(yù)防性化療預(yù)防性化療：通過對(duì)與結(jié)核病患者有密切接觸史者，或已感染結(jié)核菌者進(jìn)行化學(xué)藥物預(yù)防，從而減少獲得潛在感染的危險(xiǎn)，或使其減少發(fā)生臨床結(jié)核病的危險(xiǎn)。,,

34、預(yù)防性化療：目的：①預(yù)防兒童活動(dòng)性肺結(jié)核；②預(yù)防肺外結(jié)核病發(fā)生；③預(yù)防青春期結(jié)核病復(fù)燃。,,適應(yīng)癥：①密切接觸家庭內(nèi)開放性結(jié)核者；②3歲以下未接種卡介苗而結(jié)素試驗(yàn)陽性者；③結(jié)素試驗(yàn)新近由陰性轉(zhuǎn)為陽性；④結(jié)素試驗(yàn)陽性伴結(jié)核中毒癥狀者；⑤結(jié)素試驗(yàn)陽性，新患麻疹或百日咳小兒；⑥結(jié)素試驗(yàn)陽性需長期使用腎上腺皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑者。,預(yù)防性化療方法：INH 10mg/kg.d（≤ 300 mg/d），qd po，療程6-