家族性低鉀麻痹的發(fā)病機制

1、家族性低鉀麻痹的發(fā)病機制,第一小組,,概述周期性麻痹是一組與鉀離子代謝有關的代謝性疾病。國外報道周期性麻痹有家族史，為常染色體顯性遺傳。根據發(fā)作時血清鉀濃度之不同，可分為低血鉀、高血鉀和正常血鉀三型。,3.正常血鉀型：四肢無力同低血鉀型相似，或僅選擇 性地影響某些肌群，如小腿肌或肩臂肌等；可伴輕度吞咽困難和發(fā)音低弱。,1.低血鉀型：低血鉀型好發(fā)于青壯年，其病情也較嚴 重，到30歲后發(fā)作減少而逐漸中止，常因飽食、過 勞后于

2、夜間發(fā)病，出現四肢無力，下肢重，上肢輕 ，近端重，遠端輕；四肢肌張力低，腱反射減弱或 消失；可伴口渴、心慌、肢體酸痛、腫脹、針刺樣 或蟻走感；極嚴重者可有呼吸肌麻痹，呼吸困難以 及心律失常等。,2.高血鉀型：四肢無力同低血鉀型相似，但程度較輕 ；常伴有肌肉疼痛性痙攣和肌強直，多見于面肌、舌肌和雙手的肌肉。,鉀的正常生理功能,1.調節(jié)細胞內適宜的滲透壓:鉀是細胞內的主要陽離 子，所以能維持細胞內液的滲透壓。,2.調節(jié)體液

3、的酸堿平衡:酸中毒時，由于腎臟排鉀量 減少，以及鉀從細胞內向外移，所以血鉀往往同 時升高，堿中毒時，情況相反。,3.參于細胞內糖和蛋白質的代謝:糖元合成時，需要 鉀與之一同進入細胞，糖元分解時，鉀又從細胞 內釋出。蛋白質合成時每克氮約需鉀3mmol，分 解時，則釋出鉀。ATP形成時亦需要鉀。,4.維持正常的神經興奮性和心肌運動:心肌細胞膜的 電位變化主要動力之一是由于鉀離子的細胞內、

4、外轉移。,5.在攝入高鈉而導致高血壓時，鉀具有降血壓作用。,正常人血清鉀濃度為3．5—5．0 mmol／L之間。一般情況下，血清K+濃度<3．5mmol／L時稱為低鉀血癥；其中 K+在3．0～3．5ramoI／L之問者稱為輕度低K+血癥，癥狀較輕；2．5～3．0mmol／L之間為中度低K+血癥，多有癥狀；<2．5mmol／L者則出現嚴重癥狀，稱為嚴重低K+血癥。,先證者Ⅱ3,男，34歲，工人。因發(fā)作性四肢無力16年，

5、到醫(yī)院就診?；颊?8歲開始出現發(fā)作性四肢無力，通常由雙下肢開始，數小時內迅速發(fā)展至雙上肢無力，每次發(fā)病血鉀濃度均降低，補鉀治療持續(xù)2～48 h后開始好轉。平時服鉀劑預防治療，每年仍發(fā)作5～2O次。癥狀多發(fā)于凌晨，晚餐進食過飽、大量攝入面食及糖類以及勞累、受涼、感染后、精神緊張、秋冬及冬春交界時期等因素可以誘發(fā)，寒冷可使癥狀加重，進食水果、蔬菜對四肢無力發(fā)作無影響。,實例分析,發(fā)作時多次心電圖示明顯U 波，癥狀緩解期心電圖正常。多次查血生

6、化、血氣分析、甲狀腺功能、甲狀腺及腎上腺B超、尿常規(guī)、腎功能和肌電圖均正常。此次發(fā)作始于夜間，先感雙下肢無力，床上活動、翻身困難，2 h后發(fā)展為雙上肢無力，臥床時抬頭費力，但不伴心慌、胸悶，自服氯化鉀片后癥狀仍無緩解。查體：神志清醒，體溫37．1℃ ，心率78次／rain，呼吸2O次／min，血壓17．3／9．3 kPa，無突眼癥，未觸及甲狀腺腫大，心、肺、腹未見異常。神經系統：全身痛覺、觸覺、溫度覺正常，四肢肌張力極低，腱反射未引出，

7、四肢肌力為1級。發(fā)作時血鉀1．4 mmol／I 電圖示見明顯U 波，血生化、血氣分析、甲狀腺功能、腎圖等正常，靜脈補鉀治療后8 h四肢活動逐漸恢復。次日四肢肌力正常，血鉀4．74 mmol／L，心電圖正常。圖,定義：低血鉀型周期性麻痹（hypokalemicperiodic paralysis）是以骨骼肌反復發(fā)作弛緩性麻痹及發(fā)作時血清鉀降低為主要特征。在我國本病有家族史者極為罕見，以散發(fā)性低血鉀性周期性麻痹最為多見。,家族性周期型麻痹

8、癥系常染色體顯性遺傳，有不完全顯性。目前已證實與家族低鉀周麻發(fā)病相關的突變類型約有十種，涉及三個基因：CACNAlS、SCN4A和KCNE3，分別編碼人骨骼肌Ca通道、K通道和Na通道。,鉀離子通道基因(SCN4A)變異及鈣離子通道基因（KCNE3）變異引起的機制尚不明確。定位于1q3l的鈣離子通道A 基因(CACNAIS)編碼位于橫管膜上的與肌纖維興奮收縮耦聯及肌纖維收縮有關的骨骼肌I 型鈣離子通道 1亞單位，即二氫吡啶(dihy

9、dropyri(1ine，DHP)受體卜' ，此受體以電壓傳感器形式與肌質網的ryanodine受體聯結，起鈣釋放通道的作用，參與興奮收縮耦聯，膜電位的改變引起細胞內鈣離子釋放，興奮收縮耦聯致肌纖維收縮。鈣通道突變產生低鉀型周期性麻痹的病理生理學基礎尚不十分清楚一般認為低鉀引起的去極化減少了鈣離子釋放，直接或間接影響鈉通道失活的電壓門控制，以及肌纖維膜不能興奮出現肌肉麻痹，也可能與Na 一K ATP酶有關 。,兩種假說說法1

10、:一般認為與鉀離子代謝有關，而鉀與糖代謝關系密切，當血糖增高，易引起血清鉀降低。周期性麻痹患者鉀的轉移是繼發(fā)于糖代謝生化缺陷，碳水化合物在己糖磷酸鹽階段中斷，使糖代謝中間產物過度堆積于細胞內吸引血清鉀進入細胞內致血清鉀下降之故。這種假設得到了很多學者的支持，認為麻痹發(fā)作時受累肌肉內肌漿網的膨脹部分，空泡含有碳水化合物可能是糖原，血清鉀通過基膜移入肌細胞內，使鉀離子濃度增加，膜的興奮閾增加，膜電位過度極化，不易被神經肌肉接頭處引起釋放的乙

11、酰膽堿所去極化，因此發(fā)生肌肉麻痹。但麻痹發(fā)生時直接測量膜電位并不足以證明過度極化。說法2:傾向于肌細胞機能異常的學說，即鉀分布迅速異常，鉀離子主動向細胞內流入，肌細胞內外鉀離子濃度差的變化引起肌膜電位的超極化，從而造成肌細胞興奮性下降、神經肌肉傳遞阻滯，導致低鉀型周期性麻痹發(fā)作。,低鉀如何產生肌肉麻痹以及心節(jié)律失常？,細胞外K+濃度變化對RP有何影響？ 細胞外K+濃度 ↑ → Ek ↓ ，RP↓ 細胞外K+濃度 ↓ →

12、Ek ↑ ，RP↑ 膜對K+、Na+的通透性對RP有何影響？ K+的通透性 ↑ → Ek ↑ ，RP ↑ Na+的通透性 ↓ → Ek ↓ ，RP ↓ 鈉泵活動對RP有何影響？ ↑ →Ek ↑ ， RP↑,,動作電位產生機制,基礎：細胞膜內外離子分布不均；細胞膜受刺激時，主要對Na+有通透性1. 膜兩側對離子的電-化學驅動力2. 動作電位期間膜電導（通透性）的變化3.膜對離子通透性變化的機

13、制4.動作電位產生的過程,（1）去極相：細胞膜受刺激→膜上少量Na+通道激活而開放，Na+少量內流→膜內外電位差↓→去極化，到達閾電位時→Na+通道大量開放→在濃度差、電位差作用力下，Na+快速大量內流（再生式內流），膜內負電位減小到零并變?yōu)檎娢弧鶱a+通道關，Na+凈內流停止，此即Na+平衡電位。（2）復極相：Na+的凈內流停止后，細胞膜上K+通道激活而開放→K+順濃度差和膜內正電位的吸引→ K+迅速外流，膜內電位迅速下降并恢復

14、到RP水平。（3）后電位：由于[Na+]內↑、[K+]外↑→激活Na+-K+泵，Na+泵出、K+泵入→離子恢復到興奮前水平,神經-骨骼肌接頭處興奮的傳遞,神經-肌接頭Neuromuscular junction（一）結構（二）傳遞過程（三）神經-肌接頭處的興奮傳遞特征,肌肉收縮的過程說明,橫橋周期的長短 → 肌肉的縮短速度參與收縮的橫橋數目 → 肌肉收縮張力能源物質：ATP收縮和舒張都是主動過程,骨骼肌的興奮-收縮耦聯,（

15、一）概念 興奮-收縮耦聯(excitation-contraction coupling)：將電興奮和機械收縮聯系起來的中介機制。 Ca2+是耦聯因子,興奮收縮耦聯機制,（二）主要步驟,電興奮通過橫管系統傳向肌細胞的深處； 三聯管結構處的信息傳遞； 肌漿網對Ca2+貯存、釋放、再聚積。（骨骼肌與心肌Ca2+釋放機制不同）,血[K] ↓ → 膜對[K]通透性↓ → K外流↓ → 靜息膜電位↓→興奮性↑

16、 ↓ 0 期Na內流 2期Ca2+ ↓ 內流↑

17、 0期去極化↓ → 傳導性↓ 自動去極化↑ 自律性↑ 收縮性↑ 心肌代謝障礙 收

18、縮性↓,,,,,,,臨床癥狀發(fā)作前往往有前驅癥狀，如肌肉僵硬，疲乏，四肢知覺異常，困倦，頭痛等，或于發(fā)作前一日有興奮、神經過敏、憂慮、煩渴等癥狀。較大兒童對于發(fā)病及其嚴重程度多能預知。麻痹常自四肢近端肌肉開始，尤其常見的首發(fā)癥狀是雙下肢無力，也可延及肢體遠端。麻痹范圍大小不一，從幾個肌群乃至全身。輕者僅有全身乏力，尚可行走；重者除顏面肌，眼肌、與發(fā)音和言語有關的肌群、膈肌、括約肌外，全身的骨骼肌均可受累。麻痹程度可為完全性或不完全性。

19、如麻痹范圍廣泛者，有時可致呼吸障礙，心界擴大或心力衰竭。發(fā)作期間腱反射減退或消失感覺正常，知覺及意識亦無變化。每次發(fā)作持續(xù)時間短至1～3小時，多則6～24小時，個別病例可長達1周左右。,診斷依據,病史提供 發(fā)作性骨骼肌遲緩性麻痹而無感覺障礙。發(fā)作時血清鉀低于3.5mmol/l，予鉀鹽治療有效排除其他疾病所致繼發(fā)性低血鉀麻痹。,治療方法由于本病系常染色體顯性遺傳病, 目前尚無好的治療方法 主要是預防疾病發(fā)作 控制高淀粉、高糖類食物

20、 少食多餐 尤其是控制晚餐碳水化合物的含量是減少凌晨發(fā)作的主要措施;減少飲酒~保暖防寒 也有一定的預防作用;必要時口服氯化鉀是預防發(fā)作的主要措施 發(fā)作時應積極口服或靜脈滴注氯化鉀 以預防呼吸肌麻痹危及生命 同時也是緩解癥狀的主要措施,,,,,,,,,,橫紋肌肌質網 Ca2+ 釋放機制A ：心?。衡}觸發(fā)鈣釋放機制示意圖 肌膜去極化激活了 L 型鈣通道和 Ca2+ 內流， Ca2+ 結合于肌質網的鈣結合位點，引起鈣釋放通道開放；B ：