乙肝相關性腎病的免疫發(fā)病機制

1、乙型肝炎病毒相關性腎炎,（腎小球上皮細胞?。┒≡翰?張璐,定義：,乙型肝炎病毒相關性腎炎(HBV-GN)是腎小球上皮細胞病，為慢性乙型肝炎病毒感染導致的免疫復合物性腎小球疾病，以蛋白尿為主要表現(xiàn)，可伴有鏡下血尿，部分病人可發(fā)展至腎功能不全和尿毒癥。,流行病學,它是我國兒童常見的繼發(fā)性腎小球疾病，也是兒童膜性腎病的主要病因，隨著免疫功能的發(fā)育和健全，部分病人可自發(fā)緩解。成人也可發(fā)病，但很少自發(fā)緩解，預后較兒童為差。,病因與發(fā)病機

2、制：,1.由于循環(huán)免疫復合物沉積于腎小球造成免疫損傷：HBV感染人體后依次在血清中產(chǎn)生抗HBc、抗HBs，在血液中形成免疫復合物，沉積于毛細血管袢，激活補體造成免疫損傷。由于它們形成的免疫復合物很難穿透基底膜進入上皮下，而是沉積于內(nèi)皮下及系膜區(qū)引起膜增生性腎炎或系膜增生性腎炎。,,2.乙肝病毒三個主要的抗原(HBsAg、HBcAg、HBeAg)在腎小球毛細血管壁或系膜區(qū)均有沉積。免疫復合物IGg，IGM，IGA，C3等各種免疫球蛋白沉積

3、在腎臟的系膜區(qū)或上皮細胞下，通過補體釋放炎性介質，吸引炎性細胞浸潤，導致腎小球系膜細胞和足細胞活化，進一步釋放炎性介質和發(fā)生表型轉化，分泌大量細胞外基質導致腎小球硬化和間質纖維化。這是乙肝相關性腎炎主要的發(fā)病機制。,Ⅰ,,目前研究提示HBV相關性腎炎患者存在T細胞亞群失衡，CD4+細胞有下降的趨勢，CD8+細胞增多，CD4+/CD8+比例下降，CD4+/CD8+與腎組織的損傷呈正相關，與24小時尿蛋白定量呈負相關。,病理改變：,以膜性腎

4、?。∕N）為特征，膜增生性腎小球腎炎也是常見的病理改變，其次是系膜增生性腎小球腎炎，局灶節(jié)段性系膜增生或局灶節(jié)段硬化性腎小球腎炎及ⅠgA腎病等。本病主要是乙肝病毒抗原沉積于腎小球。免疫熒光檢查發(fā)現(xiàn)，在腎小球毛細血管袢及系膜區(qū) ，可見HBsAg,IgG,C3的沉積。電鏡檢查HBV相關性腎炎有時可發(fā)現(xiàn)病毒樣顆粒，提示本病與病毒感染有關。,臨床特點：,兒童患者多在2—12歲發(fā)病，平均年齡為6歲，男童顯著多于女童，可高達90%。臨床大多表現(xiàn)

5、腎病綜合征(73%)，有一些表現(xiàn)為非腎病范圍蛋白尿和鏡下血尿。肉眼血尿、高血壓和腎功能不全較少。大多無肝臟病癥狀，有近半數(shù)患兒丙氨酸氨基轉移酶(ALT)升高。約半數(shù)患者C3降低，下降程度較輕，部分患者可出現(xiàn)補體C4的降低，可能與活動性肝炎時肝臟合成補體不足有關。,臨床表現(xiàn),腎臟表現(xiàn) HBV相關性腎炎臨床表現(xiàn)多樣，主要表現(xiàn)為腎病綜合征或腎炎綜合征。起病多隱匿緩慢，有不同程度水腫和疲乏無力。幾乎所有的患者均可出現(xiàn)鏡下血尿或蛋白尿，部分患者以

6、腎病綜合征起病，部分有大量腹水。40%有血壓升高，20%腎功能不全。,,腎外表現(xiàn) 大多數(shù)患者肝功能正常，部分患者可合并慢性遷延性肝炎、慢性活動性肝炎、肝硬化甚至重型肝炎而出現(xiàn)相應的臨床表現(xiàn)。幾乎全部患者血乙型肝炎病毒表面抗原陽性，60%--80%病例乙型肝炎病毒e抗原陽性。部分患者可有肝功能異常及轉氨酶升高。極少數(shù)可出現(xiàn)低補體血癥和冷球蛋白血癥。,,臨床過程 HBV相關膜性腎病50%可自發(fā)緩解，當血清乙型肝炎病毒e抗原轉陰，HBV-

7、DNA拷貝數(shù)下降時，尿和肝功能異常也相繼改善。在成人中，HBV相關性腎炎是一種慢性進展性疾病，尤其是HBV相關膜增生性腎小球腎炎可逐漸發(fā)展為腎功能不全，最終導致慢性腎衰竭。HBV相關性腎炎的預后與病理類型有關，HBV相關膜性腎病患者明顯好于HBV相關膜增生性腎小球腎炎患者。影響腎功能進展的臨床因素包括大量蛋白尿、高血壓、發(fā)病時即有血肌酐升高等。,診斷標準：,確診仍依賴腎活檢，診斷依據(jù)如下： 　　1．血清乙肝病毒標志物陽性：大多數(shù)為HB

8、sAg、HBeAg和HBcAb同時陽性(俗稱大三陽)，少數(shù)為HBsAg、HBeAb和HBcAb同時陽性(俗稱小三陽)，個別血清HBsAg陰性但HBV-DNA陽性。 　　2．患腎病或腎炎并除外其他腎小球疾病：大多數(shù)表現(xiàn)為腎病綜合征，少數(shù)表現(xiàn)為蛋白尿和血尿。,,3．腎小球中有1種或多種HBV抗原沉積：大多有HBsAg、HBcAg或HBeAg在腎小球沉積。 　　4．腎臟病理改變：絕大多數(shù)為膜性腎炎，少數(shù)為膜增生性腎炎和系膜增生性腎炎。,確

9、診標準為：,①同時具備上述第l、2和3條依據(jù)；②同時具備上述第l、2條依據(jù)，并且第4條依據(jù)中為膜性腎??；③個別患者具備上述第2和3條依據(jù)，血清乙肝病毒標志物陰性也可確診。,,,,,,,,,,疾病治療：,1988年的HBV-GN治療指南主張按照原發(fā)性的膜性腎病和膜增殖性腎炎治療，即用糖皮質激素治療HBV-GN，但療效一直有爭議，治療的關鍵是清除HBV;推薦干擾素(interferon，IFN)和阿糖腺苷等藥物抗病毒治療，并提出“不宜應

10、用免疫抑制劑”，此后大量證據(jù)表明抗病毒治療對HBV-GN有效，甚至對無肝功能損害，和/或肝活檢也正常的HBV-GN患者也有效。,一般治療：,避免疲勞，感染，適當營養(yǎng)，定期醫(yī)療隨診，腎病綜合征患者可給予低鹽、優(yōu)質蛋白飲食，給予利尿劑或靜脈補充白蛋白等非特異治療。嚴重腎功能不全者控制蛋白攝入并給與保腎治療和抗病毒治療。血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素受體拮抗劑（ARB）可改善蛋白尿并保護腎功能，如無低血壓建議加用。,抗乙肝病毒

11、治療,抗乙肝病毒治療包括α干擾素和核苷類藥物（拉米夫定、恩替卡韋等）抗病毒藥物聯(lián)合治療也在探索中。需要強調的是HBV-GN抗病毒治療后腎病的改善需要一個較長的時間，快的3-6月，慢的甚至要1年左右才開始起效，因此必須要做好長期治療的準備。,免 疫 治 療 六 步 法,免疫診斷,免疫清除,免疫阻斷,免疫耐受,免疫調節(jié),免疫保護,,①特殊診斷理念和技術②分不同病種的，成體系的診斷③體現(xiàn)我院特色的,,①全新的治療理念，用血

12、液凈化技術作為治療技術②獨特的技術引領下的全新療法③全新的設備和方法,,①全新的機理指導下的全新治本技術②全新的藥物使用思路,,,,①意想不到的治療效果②程序化的治療方式,①突顯了中醫(yī)的治療地位，充分發(fā)揮了中藥作用（即：中醫(yī)清除能力的體驗）②真正實現(xiàn)了中西醫(yī)結合的雙創(chuàng)新,①全新的內(nèi)服藥新嘗試。益氣養(yǎng)血藥物的大提速②干細胞的全面使用實現(xiàn)了腎臟功能重建,,,,,,,,,,,,,,,

13、,,,,,免疫診斷：,目的是為了找到損害腎臟的特異性有毒有害免疫元素。,,乙肝感染患者可出現(xiàn)補體C3、C4的降低，也可檢出多種抗體如抗核抗體（ANA）、SSA、SSB等，免疫熒光檢查都可以出現(xiàn)“滿堂亮”現(xiàn)象。患者存在T細胞亞群失衡，CD4+T細胞減少，而CD8+T細胞增多，CD4+/CD8+下降，CD4+T細胞的減少會使特異性抗體產(chǎn)生不足。,免疫清除：,免疫吸附和血漿置換清除血液中循環(huán)的抗原抗體免疫復合物，清除游離的HBV及其抗原成分,

14、 以免造成HBV 在體內(nèi)持續(xù)存在,不斷地感染細胞，從而達到凈化血液的目的。,免疫阻斷：,在充分抗病毒的基礎上，我們目前在臨床上應用的云克、苦參堿、巴利昔單抗、利妥昔單抗等治療，目的是阻斷腎臟內(nèi)過激的免疫炎癥反應。,云克,云克能不斷清除人體自由基，防止免疫復合物形成，抑制免疫調節(jié)因子白介素1的產(chǎn)生，從而調節(jié)人體免疫功能。并且沒有非甾體抗炎藥的胃腸道反應，肝腎功能損害，骨髓抑制等嚴重副作用。大多數(shù)患者能夠安全應用和耐受，并且能夠堅持治療。

15、用法：成人：5mg 加入 0.9%的氯化鈉注射液 20ml 中靜脈緩慢推注。,苦參堿,苦參堿具有對多種病毒（HBV），細菌有顯著的抑制作用。絲裂霉素樣的細胞毒作用，能抑制細胞合成周期S期，對癌細胞，正常細胞均有抑制作用，是一抗癌藥和免疫抑制藥?？鄥⑦€有利尿作用。用于各種肝炎，包括慢性乙型肝炎。用法：成人：150mg 加入10%葡萄糖注射液 500ml中 靜脈點滴，一日一次，兩周一療程。 兒童：一般80mg

16、 加入10%葡萄糖注射液 250ml中 靜脈點滴。一日一次，兩周一療程。,利妥昔單抗,利妥昔單抗是一種嵌合型鼠/人的單克隆抗體，該抗體與縱貫B淋巴細胞膜的CD20抗原特異性結合，并引發(fā)B細胞溶解的免疫反應。細胞溶解的可能機制包括補體依賴性細胞毒性和抗體依賴性細胞毒性。用法：成人：500mg 加入500ml的氯化鈉注射液中緩慢靜點，所用時間大約6-7小時左右。 兒童：35Kg以下兒童，視病情而定。,巴利昔單抗,

17、巴利昔單抗是一種鼠/人嵌合的單克隆抗體。它能定向拮抗白細胞介素-2（IL-2）的受體α鏈（CD25抗原），CD25抗原在抗原的激發(fā)反應中，表達于T-淋巴細胞表面。激活的T-淋巴細胞對IL-2具極高的親和力，巴利昔單抗則能特異地與激活的T-淋巴細胞上的CD25抗原結合，從而阻斷T-淋巴細胞與IL-2結合，亦即阻斷了使T-細胞增殖的信息，從而達到治療的目的。,巴利昔單抗,巴利昔單抗主要是針對T細胞免疫，血藥濃度超過0.2ug/ml時，就能完

18、全穩(wěn)定的阻斷IL---2受體。本藥不會導致細胞因子釋放或骨髓抑制。用法：成人：20mg 加入0.9%氯化鈉注射液100ml中緩慢靜點。 兒童： 10mg 加入0.9%氯化鈉注射液100ml中緩慢靜點。,免疫耐受：,免疫阻斷治療后，雖然因免疫反應導致的組織炎癥損傷和細胞損害已經(jīng)被阻止，但是，已經(jīng)損壞的固有細胞和沉積在腎組織的免疫復合物還沒有被清除。針對這種情況，我們就設計出了三條治療思路：定期復查、定期評估、定

19、期進行阻斷治療。免疫耐受療法是通過持續(xù)性抑制過激免疫反應的辦法，達到腎區(qū)組織和人體免疫復合物共存的目的。,免疫調節(jié)：,免疫調節(jié)就是雙向調節(jié)思路，一是通過以活血化瘀為主的中醫(yī)三聯(lián)立體療法來清除免疫復合物，尤其是我院特有的微化中藥治療。二是通過中藥制劑中益氣養(yǎng)血的藥物來提高人體免疫力，并通過提高免疫力來清除機體中的免疫復合物的方法來修復和重建受損細胞。,免疫保護：,在免疫治療的過程中，想盡千方百計對受損的腎臟組織和固有細胞進行有效保護而采取