肥胖相關(guān)性腎病治療新進展

1、肥胖相關(guān)性腎病 ? 臨床、病理及治療新進展Obesity-related glomerulopathy: Clinical and pathological characteristics and pathogenesis,,過去30年，全球成人超重和肥胖(體重指數(shù)BMI≥25 kg/m2)的發(fā)生率顯著增加：2014年，全世界成年人中逾6億人肥胖。美國，2013-2014年校正年齡后肥胖發(fā)生率為：男性35%，女性40.4%。中國

2、健康營養(yǎng)調(diào)查的數(shù)據(jù)顯示： 從1993至2009年的17年間，成人超重/肥胖的患病率從13.4%增加至26.4%，呈線性增長； 成年人腹型肥胖的患病率從18.6%增長至37.4%，平均年增長1.1%。肥胖不僅僅威脅心、腦血管等，也是新發(fā)CKD的最強風(fēng)險因素之一。,肥胖相關(guān)性腎病(obesity related glomerulopathy, ORG)：由于肥胖引起機體的一系列代謝紊亂，導(dǎo)致的腎臟病變。臨床表現(xiàn)為腎臟肥大、腎小

3、球濾過率(GFR)增高和蛋白尿,腎活檢病理學(xué)特征為腎小球體積普遍增大,常伴有局灶節(jié)段腎小球硬化性病變。,ORG的臨床表現(xiàn),臨床表現(xiàn)肥胖蛋白尿高血壓 高血脂等代謝異常,腎小球性蛋白尿:孤立性蛋白尿，伴/不伴腎功能損傷 ORG絕大多數(shù)表現(xiàn)為非腎病綜合征范圍的蛋白尿少見典型的腎病綜合征表現(xiàn) (0–6%) 尿蛋白水平具有一定的鑒別診斷意義： 肥胖患者可患有各種腎小球疾病，存在腎病綜合征范圍的蛋白尿提示可能是原發(fā)性FSG

4、S，而不是ORG,尿常規(guī)改變： 主要為蛋白尿，33.3%可伴有鏡下血尿，肉眼血尿罕見。近端腎小管受損指標(biāo)NAG、RBP也可增高：腎活檢也證實這些患者存在較明顯的腎小管間質(zhì)病變。腎功能改變： 本病進展相對緩慢，部分患者可出現(xiàn)腎功能衰竭,高血壓： 發(fā)生率高，達(dá)50–75% ， 發(fā)生早。,代謝異常血脂異常：70–80%。高甘油三脂血癥多見，高膽固醇血癥相對少見。糖代謝異常：多數(shù)空腹及餐后2小時的血糖、糖化血紅蛋白多正常，

5、部分可出現(xiàn)糖耐量減低甚至糖尿病。內(nèi)分泌代謝異常：高胰島素血癥、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活，高生長激素。高尿酸血癥：50%患者升高，是由于高胰島素血癥促進腎小管重吸收尿酸增加引起。,ORG發(fā)病率1974年就有人報道肥胖與蛋白尿之間的相互關(guān)系過去30年在美國、歐洲、亞洲，ORG發(fā)生率明顯增加 Columbia大學(xué)的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，ORG發(fā)病率增加10倍：從1986–1990年間的0.2%，增加到1996–2000年間的

6、2.0%，2001–2015年間進一步增加至2.7%。,ORG的組織病理學(xué)改變,ORG的組織病理學(xué)改變,ORG腎臟病理表現(xiàn)： 光鏡檢查：腎小球肥大及FSGS樣改變 免疫熒光及電鏡發(fā)現(xiàn) 其他腎臟疾病的基礎(chǔ)上合并ORG 亞臨床的腎臟改變,腎小球肥大及FSGS ORG患者腎活檢病理改變可分為二個類型：單純腎小球肥大腎小球肥大伴局灶節(jié)段性腎小球硬化 明確腎小球肥大需要測定正切的腎小球的直徑： C

7、olumbia大學(xué)的研究，發(fā)現(xiàn)ORG患者腎小球直徑達(dá)226um，對照組腎小球直徑為169um； ORG患者腎小球直徑是非肥胖的正常對照的1.34 倍；,ORG的組織病理學(xué)改變,腎小球肥大及FSGS樣改變ORG患者，節(jié)段性硬化常常見于肥大的腎小球，常常處于門周(與腎小球的血管極相連)在FSGS的五個亞型中(非特殊性、門周型、細(xì)胞型、頂端型、塌陷型)，ORG主要表現(xiàn)為門周型(經(jīng)典型): Columbia大學(xué)的研究中，純粹門周型達(dá)19

8、%，混合門周型和周邊型的比例達(dá)81%。ORG患者中，節(jié)段性病變累及的小球比例平均為12% (3–50%)，明顯低于原發(fā)性FSGS。國內(nèi)陳惠萍教授等報道，ORG患者中出現(xiàn)FSGS病變的小球比例僅為6%,ORG的組織病理學(xué)改變,腎小球肥大及FSGS樣改變 足細(xì)胞密度減少：隨著腎小球體積增大，足細(xì)胞密度減少，出現(xiàn)足細(xì)胞脫落，導(dǎo)致局部腎小球基底膜裸露，隨后粘附在鮑曼氏囊并被壁細(xì)胞覆蓋，逐步出現(xiàn)節(jié)段性硬化除了腎小球體積增大，ORG患者腎活

9、檢標(biāo)本中腎小球分布密度也出現(xiàn)明顯減少,ORG的組織病理學(xué)改變,免疫熒光及電鏡檢查免疫熒光檢查：單純腎小球肥大者常呈陰性，而ORG-FSGS與特發(fā)性FSGS相似，在病變腎小球的受累節(jié)段上可見lgM和C3沉積。無明顯免疫復(fù)合物沉積電鏡：局限性足突融合，臟層上皮細(xì)胞胞漿內(nèi)可見較多的脂質(zhì)和蛋白吸收滴。與原發(fā)性FSGS相比，ORG患者足突融合較輕：ORG足突融合40%，原發(fā)性FSGS足突融合達(dá)75%。具有一定的鑒別診斷意義,ORG的組織病理

10、學(xué)改變,其他腎臟病基礎(chǔ)上疊加ORG 肥胖是CKD進展的危險因素，出現(xiàn)ORG可同時患上其他腎臟病。ORG相關(guān)的腎小球肥大和FSGS常常與IgA腎病或其他腎臟病重疊。2011年Columbia 620例接受腎活檢的DM患者：33%為單純的DN，36%非糖尿病腎病的其他腎臟病。 FSGS占非糖尿病腎病中的22%，DN合并其他非糖尿病腎病的13%,ORG的組織病理學(xué)改變,ORG亞臨床的腎臟改變肥胖患者臨床無明顯腎損害，因外科手術(shù)等

11、原因取得腎組織，病理檢查發(fā)現(xiàn)：38%患者可能出現(xiàn)腎小球肥大，F(xiàn)SGS樣損傷僅為5%。光鏡檢查，60%患者中可見系膜硬化，11%見小管萎縮和纖維化。,ORG的組織病理學(xué)改變,X400，正常腎小球,X400，肥大的腎小球,,,ORG-腎小球肥大,PAS染色，x400，血管極FSGS樣改變,ORG-FSGS,ORG-FSGS,ORG 電鏡檢查示足突融合,ORG相關(guān)性與原發(fā)性FSGS的臨床及病理特點比較,ORG病理改變與臨床表現(xiàn)的相關(guān)性,有

12、報道出現(xiàn)FSGS樣改變的腎小球的比例與ORG患者的尿蛋白/尿白蛋白水平相關(guān): 出現(xiàn)FSGS改變的腎小球比例越高，尿蛋白排泄越多ORG樣腎臟病理損傷可見于沒有明顯臨床腎損害表現(xiàn)的患者。有些僅有腎小球肥大的ORG患者，臨床卻有顯著的蛋白尿,ORG的發(fā)病機理,肥胖誘發(fā)和加重CKD的具體作用機制尚不明確 肥胖導(dǎo)致的腎損害可由肥胖的下游疾病所致，如糖尿病或高血壓有證據(jù)表明腎臟血流動力學(xué)、脂肪組織衍生的脂肪因子的改變在ORG的發(fā)生中具有

13、核心作用,ORG的血液動力學(xué)改變,血液動力學(xué)的改變在ORG發(fā)病過程中可能起主要的作用。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)過度活化，導(dǎo)致腎小球高濾過、腎小球濾過率升高及腎小管鈉水重吸收增加，從而引起溶質(zhì)轉(zhuǎn)運至致密斑減少，管球反饋機制失靈活，入球血管擴張，導(dǎo)致腎小球高灌注、高濾過和高壓力。腎臟高灌注起了主要作用：肥胖者GFR及腎血流量分別比對照組高31%和51%。腎臟的高灌注、高濾過和腎小球毛細(xì)血管內(nèi)壓升高，引起腎小球硬化。,D

14、’Agati VD，ect. Nature Review (Nephrology) ,2016.75,Câmara N，ect. Nature Review (Nephrol) ,2017,脂肪組織衍生的脂肪因子,脂肪組織可分泌多種脂肪因子，如血管生成素、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、組織蛋白酶、瘦素、脂聯(lián)素和抵抗素等，均可參與細(xì)胞肥大、細(xì)胞外基質(zhì)聚集和腎纖維化過程。脂肪細(xì)胞和脂肪中浸潤的巨噬細(xì)胞是血管緊張素的重要來源，循環(huán)

15、中血管緊張素原的水平隨著BMI的升高而增加。肥胖患者存在胰島素抵抗：胰島素能直接對抗腎上腺素引起的入球小動脈收縮，胰島素抵抗能擴張入球小動脈，引起“三高”。異位脂質(zhì)積累、腎竇脂肪沉積增加以上這些效應(yīng)導(dǎo)致腎臟發(fā)生特定的病理變化，最終造成腎小球肥大及局灶性或節(jié)段性腎小球硬化。,D’Agati VD，ect. Nature Review (Nephrology) ,2016.75,脂肪因子在ORG發(fā)病過程中的作用,ORG的診斷,主要依據(jù)

16、如下：肥胖體型：目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。腎臟損害的臨床表現(xiàn)：腎小球性蛋白尿腎臟病理提示腎小球肥大，伴/不伴局灶節(jié)段性腎小球硬化,肥胖的標(biāo)準(zhǔn) (根據(jù)BMI水平),BMI:體重指數(shù) 體重/身高2 （kg/m2）,體重指數(shù)(BMI)：易于計算，但是很難估算脂肪量的分布。腰圍(WC)： WHO建議男性腰圍超過94cm，女性超過80cm為肥胖癥。 2002年中國肥胖問題工作組建議：中國成人，男性腰圍等于或超過85cm，女性腰圍等

17、于或超過80cm為腹部脂肪蓄積的界限。 腰臀比(WHR):能更準(zhǔn)確的評估內(nèi)臟脂肪。已證明WHR對于CKD中肥胖的正確分類優(yōu)于BMI. 男性WHR>0.9，女性 WHR>0.8可診為肥胖。,ORG的治療,顯著降低蛋白尿有助于保護腎功能、延緩腎功能減退阻斷RAAS活性和降低體重是最主要的治療ORG的措施降低體重包括控制飲食、藥物和手術(shù)減肥(bariatric surgery) 控制血壓、糾正代謝紊亂,,RAAS阻

18、斷劑使用ACEI 或者ARB治療蛋白尿的肥胖患者，或者腎活檢確診的ORG患者，可使尿蛋白下降30–80%,Mallamaci, F. JASN.2011， 22, 1122,REIN研究：雷米普利降低ESRD的發(fā)生率分別為42%, 45%, 86%,BMI<25kg/m2,BMI 25~30kg/m2,BMI>30kg/m2,Mallamaci, F. JASN.2011， 22, 1122,REIN研究：雷米普利

19、降低尿蛋白的作用,控制體重,減肥非外科性的干預(yù)：低熱量飲食，或者服用藥物減肥(如奧利司他，orlistat) 飲食控制減肥：體重下降后尿蛋白可顯著減少。體重下降越多，尿蛋白下降越明顯。 RCT研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過5月的低熱量飲食。體重下降4%，尿蛋白下降達(dá)30%。如果體重下降達(dá)>6–10%，則尿蛋白較基礎(chǔ)值下降可達(dá) >60–70%,Morales, E. Am. J. Kidney Dis.2003，41, 319,

20、體重下降，ORG患者尿蛋白水平顯著下降,Morales, E. Am. J. Kidney Dis.2003，41, 319,尿蛋白水平與體重下降之間的相關(guān)性,減肥手術(shù)治療肥胖 手術(shù)治療肥胖有利于ORG治療，手術(shù)治療的方法包括胃繞道、可調(diào)節(jié)胃束帶、部分胃切 除手術(shù)通常需要手術(shù)治療的患者其肥胖更嚴(yán)重(通常BMI達(dá)44–53 kg/m2)， 體重下降也更明顯,BMI下降達(dá)11–21 kg/m2.個案報道，存在大量蛋白尿的ORG患者，

21、術(shù)后尿蛋白顯著下降需要注意的是：手術(shù)治療肥胖也可能存在嚴(yán)重的腎臟并發(fā)癥，如腎結(jié)石、草酸鹽腎病，甚至并發(fā)AKI,糾正胰島素抵抗：減肥及運動本身可改善C肽水平，增高患者的胰島素敏感性。針對這些C肽水平增高的慢性腎臟病患者是否需要更積極的藥物治療IR目前尚無定論鑒于這類藥物的副作用少，若無反指征，可以使用：二甲雙胍、羅格列酮，近來國內(nèi)外公認(rèn)的胰島素增敏劑噻唑烷二酮是逆轉(zhuǎn)IR狀態(tài)的較好藥物，同時還具有腎臟保護作用。,其他：控制高血壓

22、高脂血癥高尿酸血癥,預(yù) 后,即使未給予積極干預(yù)，病情通常比較穩(wěn)定，臨床表現(xiàn)為緩慢進展的蛋白尿10~33%的患者可發(fā)展成進展性腎功能不全或ESRD疾病進展至ESRD的危險因素包括：年齡、起病時的血肌酐或蛋白尿水平、隨訪過程中的尿蛋白、血壓水平原發(fā)性FSGS與ORG-FSGS相比，前者易出現(xiàn)病情的突然加重，腎存活率也明顯偏低：原發(fā)性FSGS 5年、10年存活率分別為50%、25%，而ORG-FSGS則為75%、50%,小