骨質(zhì)疏松及骨痛治療的理想選擇

1、骨質(zhì)疏松及骨痛 治療的理想選擇,骨質(zhì)疏松癥的危害,,,二十一世紀(jì)是全球人口老化的世紀(jì)，全球骨質(zhì)疏松人數(shù)2億多，在常見多發(fā)病中居第6位骨質(zhì)疏松嚴(yán)重危害老年人生活乃至生命1992年2千多萬美國人患骨質(zhì)疏松，骨折人數(shù)150萬，2/3為髖及椎體骨折，耗資150億美元,,骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素,年齡、性別 種族（白種人、亞洲人）、家族史、 體格（矮小、瘦弱） 營養(yǎng)因素（咖啡因過量、低鈣）、 吸煙、嗜酒、 胃和小腸切

2、除術(shù)、長期激素治療、 辦公室人員 缺乏運(yùn)動(dòng),,老年骨質(zhì)疏松的發(fā)病率（年齡?60歲）： 男性：14.6 % ; 女性：61.8 % 老年人骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生率： 男性：15.6 % ; 女性：23.5 %,骨質(zhì)疏松流行病學(xué),,我國的統(tǒng)計(jì)資料,骨質(zhì)疏松癥診治的現(xiàn)狀,骨質(zhì)疏松的定義：,因骨量減少，骨的微觀結(jié)構(gòu)退化，導(dǎo)致骨力學(xué)性能改變而易發(fā)生骨折,一般認(rèn)為，骨密度減少可預(yù)測(cè)骨折的危險(xiǎn)程度，

3、并以單一骨密度測(cè)定來評(píng)價(jià)療效,目前治療方法：,雌激素、降鈣素、二磷酸鹽等的單一治療,骨質(zhì)疏松癥診治的新認(rèn)識(shí)—1,骨的強(qiáng)度應(yīng)由骨生物力學(xué)解釋：強(qiáng)度、彈性、 硬度及其相關(guān)性,應(yīng)力—應(yīng)變曲線,— 應(yīng)力即對(duì)抗外力的力量,— 應(yīng)變即骨骼在應(yīng)力的作用下可變形 的能力,極限強(qiáng)度,可回復(fù)強(qiáng)度,應(yīng)力,,,應(yīng)變,彈 性,硬 度,破壞點(diǎn),彎曲變形點(diǎn),彈性區(qū),彈性區(qū),應(yīng)力－應(yīng)變曲線,骨質(zhì)疏松癥診治的新認(rèn)識(shí),目前研究發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松患者骨量增

4、加程度未必能體 現(xiàn)對(duì)骨折的預(yù)防程度,— 氟化鈉能明顯增加骨量，卻不能減少骨折發(fā)生率,— 二磷酸鹽可以提高骨密度，但減少骨折卻不如提 高骨密度顯著（D.W.Dempster）,除骨量之外，骨質(zhì)量也是影響骨強(qiáng)度的關(guān)鍵因素,骨質(zhì)疏松的定義,以骨量減少和骨組織微結(jié)構(gòu)退變?yōu)樘卣鞯娜硇怨遣?，骨的脆性增加，容易發(fā)生骨折,,,正常,輕,中,重,骨質(zhì)疏松特點(diǎn),年齡相關(guān)性 在婦女更常見 低骨量 骨組織微觀結(jié)構(gòu)退

5、化 骨脆性增加 骨折危險(xiǎn)性增加,,骨質(zhì)疏松的發(fā)病機(jī)制,,,,,,,,,,,,,,,,,骨重建,骨的結(jié)構(gòu),骨的礦化及骨的有機(jī)基質(zhì),微小損傷程度,骨質(zhì)量,,骨量,,骨力學(xué)強(qiáng)度,骨折危險(xiǎn)性,,,,破骨細(xì)胞激活前后,成骨細(xì)胞,吸收深度,平均厚度,骨質(zhì)疏松的發(fā)病機(jī)制,過度的骨重建破壞結(jié)構(gòu)、影響膠原合成和基質(zhì)礦化,骨重建過程：,,,骨重建的生理過程,諾華制藥,骨重建率是影響骨折危險(xiǎn)的獨(dú)立因素,2.7,2.2,4.8,正常尿CTx,高尿

6、CTx,高尿CTx,骨折危險(xiǎn)度,Ret Oamero Petal; J Booe Miner Res 1996,,骨重建影響骨強(qiáng)度的可能機(jī)制（1）,,,,,,,,,,,,,,,,骨重建加快,骨陷窩數(shù)量,骨陷窩深度,骨小梁變細(xì)或斷裂,骨質(zhì)量,骨強(qiáng)度,骨重建影響骨強(qiáng)度的可能機(jī)制（2）,,,,,,,骨重建加快,骨形成期縮短,骨基質(zhì)礦化及膠原代謝異常,骨質(zhì)量,骨 量,骨強(qiáng)度,,,,,骨重建影響骨強(qiáng)度的可能機(jī)制（3）,,,,,,,,微小損傷,正

7、 反 饋,骨 重 建,骨的微小損傷能夠促使骨重建加快，導(dǎo)致微小損傷進(jìn)一步加重，形成損傷與重建的惡性循環(huán)，影響骨質(zhì)量。,骨的結(jié)構(gòu)、有機(jī)基質(zhì)、礦化及強(qiáng)度,骨結(jié)構(gòu)和有機(jī)基質(zhì)很重要，BMD反映的是骨的礦化,正常的蜂窩狀小梁骨,骨質(zhì)疏松的小梁骨,,,,骨結(jié)構(gòu)與骨強(qiáng)度,骨結(jié)構(gòu),骨強(qiáng)度,20歲,40歲,60歲,應(yīng)力 - 應(yīng)變曲線,骨質(zhì)量的重要性,改變結(jié)構(gòu)顯著提高骨強(qiáng)度，但材料量變化甚微,,,修復(fù)損傷時(shí)的骨重建對(duì)骨強(qiáng)度的影響,影響骨強(qiáng)度的其他問題,微

8、骨折,骨皮質(zhì)空隙,骨的有機(jī)基質(zhì),外力的影響,,,,,結(jié) 論,,,骨強(qiáng)度由骨量和骨質(zhì)量共同決定,骨質(zhì)量受到多種因素影響,降低骨重建頻率，可以提高骨質(zhì)量，預(yù)防骨折發(fā)生，而不需要明顯增加骨密度,,,骨量疏松癥的分類,絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松（Ⅰ型） 老年性骨質(zhì)疏松（Ⅱ型）,原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥（90%）,繼發(fā)性骨質(zhì)疏松（10%）,諾華制藥,原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥,諾華制藥,繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥,內(nèi)分泌疾病 柯興氏病、性腺機(jī)能減退、糖尿病、

9、甲亢、甲旁亢等血液系統(tǒng)疾病 多發(fā)性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、貧血等慢性疾病 慢性肝病、腎病、慢性多關(guān)節(jié)病等先天性疾病 骨形成不全、高胱氨酸尿癥等廢用性 全身性（長期臥床、肢體癱瘓）、局部性（骨折后）藥物 抗驚厥病、類固醇藥、噻嗪類藥物等,可由下列疾病或藥物引起,諾華制藥,骨質(zhì)疏松的臨床特點(diǎn),身高縮短彎背腰背疼痛活動(dòng)受限合并骨折發(fā)生（

10、常見椎體、髖部和腕部）,諾華制藥,骨質(zhì)疏松疼痛的原因主要,破骨細(xì)胞溶骨所致 疼痛通常在下半夜或凌晨時(shí)發(fā)生，骨丟失越快，骨量越低，骨痛越明顯機(jī)械應(yīng)力造成骨微細(xì)結(jié)構(gòu)破壞；生活中輕微外力即可造成其結(jié)構(gòu)的破壞，即骨質(zhì)疏松患者日常最多見的腰背痛，其與活動(dòng)程度及負(fù)重關(guān)系明顯,骨質(zhì)疏松疼痛的原因主要,骨骼變形所致的肌肉疼痛；這種疼痛與體位關(guān)系密切，最典型的是翻身痛、起坐痛和某種體位的靜息痛低骨量全身衰竭，多見于重癥患者，表現(xiàn)為長期臥床出現(xiàn)的

11、全身疼痛雙重鎮(zhèn)痛作用機(jī)理使降鈣素對(duì)多種類型的代謝性骨病疼痛有特殊的治療效果,主要的骨質(zhì)疏松性骨折,諾華制藥,絕經(jīng)后骨量丟失,年齡相關(guān)的骨量丟失,低骨量峰值,其它危險(xiǎn)因素,低骨量,非骨骼因素（跌倒傾向）,骨質(zhì)量（結(jié)構(gòu)）,骨折,,,,,,,,諾華制藥,,骨質(zhì)疏松骨折的決定因素,骨量測(cè)定的主要指征,缺乏雌激素婦女，決定是否進(jìn)行治療放射學(xué)上椎骨異常和/或骨質(zhì)減少的病人，為了證實(shí)或排除骨質(zhì)疏松癥正在治療的骨質(zhì)疏松病人，為了監(jiān)控骨量

12、的變化長期接受糖皮質(zhì)激素治療的病人患有無癥狀的原發(fā)性甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)或伴有高危的骨質(zhì) 疏松或其他疾病的病人,諾華制藥,主要的骨量測(cè)定技術(shù),諾華制藥,骨質(zhì)疏松癥的治療原則,在鑒別診斷基礎(chǔ)上治療個(gè)體化目前尚無使骨疏松骨骼回復(fù)其最高骨量和骨質(zhì)量,預(yù)防性治療及早發(fā)現(xiàn)、及時(shí) 治療、減少骨折發(fā)生率減少傷殘，康復(fù)治療,骨質(zhì)疏松的治療目標(biāo),目前治療狀況,,,,,,理想的未來治療,緩解疼痛抑制骨吸收過快降低骨折率促進(jìn)生理性的新骨質(zhì)形成

13、,,,,改善骨質(zhì)量（增加骨小梁的聯(lián)結(jié)性）（產(chǎn)生新的骨小梁）糾正異常的骨重建增加骨的修復(fù)能力（慢性損傷、微小骨折的修復(fù)、死骨的再生）,骨質(zhì)疏松癥治療的分類,,骨生長因子,酸鹽,,生長激素,第二、三代雙磷,PTH激素,雙磷酸鹽,PTH片斷,孕激素,活性VD衍生物,活性VD衍生物,同化類固醇激素,雌激素,降鈣素,氟化物,降鈣素,改善骨質(zhì)量藥物,增加骨量藥物,抑制骨吸收藥物,,,,,,,,,,,,,,,,,,諾華制藥,骨質(zhì)疏松癥的診斷

14、和治療,是,否,危險(xiǎn)性識(shí)別,骨量、骨質(zhì)量測(cè)定,是否存在危險(xiǎn),選擇預(yù)防或治療,飲食,鍛煉,藥物治療,鈣制劑,VD制劑,鮭魚降鈣素,其它藥物,雌激素,常規(guī)預(yù)防和再評(píng)價(jià),定期預(yù)防,,,,諾華制藥,降鈣素—概論,人體降鈣素由甲狀腺C細(xì)胞分泌，具有32肽的分子結(jié)構(gòu),目前發(fā)現(xiàn)的降鈣素多達(dá)十余種，它們都具有一些共同結(jié)構(gòu),人工合成鮭魚降鈣素是現(xiàn)有的活性最高的降鈣素之一,,,,鮭魚降鈣素的分子結(jié)構(gòu),氨端氨基酸,磷端氨基酸,,降鈣素—參與骨代謝,骨吸收,,

15、骨礦,含量,,,,,,,,降鈣素產(chǎn)生,,,,血漿鈣含量,正常血鈣水平,,,,尿鈣,推測(cè),已證實(shí),血漿 PTH,,,1.25(OH)2D3,,血磷,,小腸胃吸收,,(Chesnut Ch et al.,1981),,,骨丟失,降低破骨細(xì)胞活力,減少破骨細(xì)胞數(shù)目,抑制骨吸收,維持鈣穩(wěn)態(tài),降鈣素作用于骨代謝的可能機(jī)制,,降鈣素治療骨質(zhì)疏松的可行性,*,*,*,* *,*,*,*,* *,* *,* *,*,*,a 基礎(chǔ)血漿降鈣素水平（p/m

16、l),b 血漿雌激素水平（ng/l）,c 降鈣素代謝清除率（1/24h）,d 降鈣素生成率（ng/24h）,健康經(jīng)期婦女n=10 (18-25 歲),,,,,健康經(jīng)期婦女n=8(35-40歲),,健康絕經(jīng)后婦女n=4,,絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者n=11,“p＜0.01”,(Reginster JY et al .，1989),降鈣素治療絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松的依據(jù),破骨細(xì)胞與骨吸收,破骨細(xì)胞在吞噬骨頭，在骨小梁上形成吸收陷窩,,,降鈣素與破骨細(xì)胞,降

17、鈣素作用于破骨細(xì)胞上的特異性降鈣素受體,降鈣素,通過抑制破骨細(xì)胞的活性減少骨吸收,在體外實(shí)驗(yàn)中，給予降鈣素前破骨細(xì)胞充滿活力,給予降鈣素15分鐘后，破骨細(xì)胞萎縮，并失去活性,降鈣素減少骨吸收的機(jī)理1,預(yù)防骨質(zhì)疏松性骨折再發(fā)的研究 PROOF 2,對(duì)象：1,255位絕經(jīng)后婦女入選，均齡68，大多數(shù)曾有1-5處椎體骨折病人分組及用藥劑量：分為100、200、400IU鼻噴鮭魚降鈣素和安慰劑四組，所有病人補(bǔ)鈣10

18、00mg+VitD400IU/日,,,,Prevent Recurrence of Osteoporotic Fracture,預(yù)防骨質(zhì)疏松性骨折再發(fā)的研究 PROOF 3,再發(fā)椎體骨折的危險(xiǎn)下降36%,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,50,100,150,200,250,鼻噴密蓋息200IU,安慰劑組,RR=0.64p=0.03,n=203,60人骨折,n=207,40人骨折,,36%,人數(shù),Preve

19、nt Recurrence of Osteoporotic Fracture,預(yù)防骨質(zhì)疏松性骨折再發(fā)的研究 PROOF 4,多發(fā)性骨折的危險(xiǎn)下降45%,Prevent Recurrence of Osteoporotic Fracture,預(yù)防骨質(zhì)疏松性骨折再發(fā)的研究 PROOF 5,髖部骨折的危險(xiǎn)下降48%,骨折發(fā)生率,鼻噴密蓋息200IU,安慰劑組,Prevent Recurrence of Osteoporotic

20、 Fracture,RR=0.5p=NS,,48%,預(yù)防骨質(zhì)疏松性骨折再發(fā)的研究 PROOF 6,密蓋息有效抑制骨吸收 - 生化指標(biāo)尿NTx下降,Prevent Recurrence of Osteoporotic Fracture,預(yù)防骨質(zhì)疏松性骨折再發(fā)的研究 PROOF 7,密蓋息顯著提高腰椎骨密度，并能長期維持,2.01.51.00.50,治療時(shí)間,骨密度,Prevent Recurrence of

21、Osteoporotic Fracture,預(yù)防骨質(zhì)疏松性骨折再發(fā)的研究 PROOF 8,Post hoc analysis of PROOF,,? 70歲的老年病人 對(duì)照組 密蓋息200IU鼻噴病人數(shù) 104 134發(fā)生椎體骨折的人數(shù) 35 (33.7%) 26 (19.4%)相對(duì)危險(xiǎn)減少

22、 53% （p=0.012）,,,? 75歲的老年病人 對(duì)照組 密蓋息200IU鼻噴病人數(shù) 47 58發(fā)生椎體骨折的人數(shù) 19 (40.4%) 12 (20.7%)相對(duì)危險(xiǎn)減少 62% （p=0.028）,

23、,Silverman et al；ABSMR 2001,Prevent Recurrence of Osteoporotic Fracture,PROOF研究引發(fā)的討論,,降鈣素對(duì)絕經(jīng)后高骨轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松有效，對(duì)老年性低轉(zhuǎn)換型的效果人們知之甚少密蓋息不僅對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松有效，對(duì)老年性骨質(zhì)疏松也有效，而且效果更好無論對(duì)絕經(jīng)后，還是對(duì)老年性骨質(zhì)疏松，影響骨吸收看來至關(guān)重要,,,骨質(zhì)疏松療效的評(píng)估,,骨密度是一個(gè)必要、但局限的判斷標(biāo)準(zhǔn)

24、骨密度降低可以提示骨折的危險(xiǎn)，但提高骨密度并不意味就能減少骨折評(píng)估的最終和最精確的標(biāo)準(zhǔn)是骨折發(fā)生率，它受骨量和骨質(zhì)量兩方面的影響,,,新危險(xiǎn)因子理論 - Dr.Hayes,骨折僅在?>1時(shí) 發(fā)生 在?<1時(shí)，增加 BMD對(duì)骨強(qiáng)度 影響不大,,,BMD(g/cm2),危險(xiǎn)因子?是由在做一特定動(dòng)作時(shí)所承受力量的大小計(jì)算的,鼻噴劑有和安慰劑相似的耐受性,Chesnut et al；Am J Med

25、 2000;109,降鈣素的臨床應(yīng)用,,骨質(zhì)疏松性疼痛和骨質(zhì)疏松的治療注射劑第一周：每日50IU，第二周及以后：隔日50IU，3個(gè)月為一個(gè)療程鼻噴劑每日或隔日200IU，治療時(shí)間6個(gè)月以上,,密蓋息的藥代動(dòng)力學(xué),,100IU鼻噴劑,50IU注射劑,血藥濃度 mIU/ml,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,0,15,30,60,120

26、,240,,,,,分鐘,,Gennari C. et al. Proc Int Sympo Calcitonin 1988,,降鈣素從骨組織中消失慢由腎臟排出體外蛋白結(jié)合率30%-40%,密蓋息的藥代動(dòng)力學(xué),Gennari C. et al. Proc Int Sympo Calcitonin 1988,按降鈣的活性計(jì)算鼻噴劑的生物利用度是注射劑的50%,血鈣水平（mg/dl）,分鐘,腫瘤骨轉(zhuǎn)移溶骨性疼痛：降鈣素100IU/

27、日肌注或緩慢靜滴，治療后疼痛明顯減輕高鈣血癥：降鈣素100IU/日，高鈣危象時(shí)5-10IU/kg/日溶于生理鹽水500ml中靜滴Sudeck’s病或急性粉碎性骨折所致的疼痛：前兩周100IU/日，以后每周3次100IU肌注,降鈣素的其它臨床應(yīng)用,,,,副作用，藥物相互作用，禁忌證,副作用：與給藥方式與劑量有關(guān)注射劑：面部潮紅伴有熱感，惡心、 嘔吐（可采用睡前用藥，加維生素B6 等措施），極少出現(xiàn)過敏反應(yīng)鼻噴劑：副