酮洛芬聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒制備工藝及其藥代動(dòng)力學(xué)初步研究.pdf

1、酮洛芬(Ketoprofen，KP)為非甾體類抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛藥物，臨床上常應(yīng)用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、脊椎炎及退熱、止痛等?？诜宸椅昭杆?，約0.5～2h達(dá)血漿峰濃度，而且消除較快，半衰期較短，約為2～3h，一般每天需給藥3～4次。酮洛芬對(duì)胃腸道具有一定的刺激性，長(zhǎng)期服用易引起胃腸道粘膜損傷，導(dǎo)致消化道潰瘍、出血等癥狀?；谕宸宜幚碜饔玫姆沁x擇性和體內(nèi)過程的消除特征，國(guó)際上對(duì)于酮洛芬的緩釋制劑和不同給藥途徑的研究極為重視，以滿足臨

2、床治療的需要。 聚氰基丙烯酸酯具有毒副作用小、生物相容性好、生物可降解等特性，其毫微粒作為藥物載體具有靶向性好，可緩控釋并保護(hù)藥物等特點(diǎn)，其應(yīng)用價(jià)值已日益受到人們的關(guān)注。 本研究采用兩步法制備酮洛芬聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒，并對(duì)其制作條件進(jìn)行優(yōu)化，以期獲得酮洛芬的靜脈注射制劑，使其既能避免口服酮洛芬制劑對(duì)胃腸道粘膜的損傷，又能對(duì)酮洛芬進(jìn)行緩釋。 參考文獻(xiàn)資料，采用乳化聚合法制備空白聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒(PBC

3、A-NP)，以粒徑為指標(biāo)，應(yīng)用L9(34)正交試驗(yàn)優(yōu)化處方工藝，制備PBCA-NP的優(yōu)化條件為反應(yīng)液pH2～3，PluronicF68的含量為1.0％，Dextran的含量為1.0～1.5％，在此優(yōu)化條件下制備的PBCA-NP平均粒徑約為50nm，呈規(guī)則球形，大小均勻，邊界清晰，相互不粘連。以此為藥物載體，以吸附法制備酮洛芬聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒(KP-PBCA-NP)。以吸附率、載藥量為指標(biāo)，應(yīng)用U10(108)均勻法設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，進(jìn)行

4、條件優(yōu)化，當(dāng)反應(yīng)液的pH值為1，PBCA含量為0.5％，KP含量為0.8mg·ml-1時(shí)，可獲得較高的吸附率(平均為95.64％)和載藥量(15.32％)。對(duì)KP-PBCA-NP進(jìn)行體外釋藥實(shí)驗(yàn)，KP-PBCA-NP的釋藥符合Logistic分布，其釋藥方程為：Y=83.7080/1+12.2521e-0.4137x，r=0.9972。給接種有酵母的大白兔注射KP-PBCA-NP，每隔一定時(shí)間耳緣靜脈采血，利用高效液相色譜法檢測(cè)兔血漿中

5、酮洛芬濃度，同時(shí)測(cè)定其肛溫。計(jì)算KP-PBCA-NP的血代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，繪制KP-PBCA-NP的肛溫抑制率與時(shí)間關(guān)系圖，以及KP-PBCA-NP釋放KP的血藥濃度曲線?？梢钥闯鲈隗w內(nèi)KP-PBCA-NP對(duì)KP起到了極佳的緩釋作用，使血中的KP能維持較高的濃度達(dá)80h以上，從而能對(duì)兔體溫的升高起到持續(xù)的抑制作用。 通過制備KP-PBCA-NP并采用注射給藥的方式，不僅避免了常用的口服酮洛芬制劑對(duì)胃腸道粘膜的刺激和損傷，而且對(duì)KP起