載紫杉醇透明質(zhì)酸-聚氰基丙烯酸正丁酯納米粒的研究.pdf

1、紫杉醇(Paclitaxel)是一種應(yīng)用廣泛的抗癌藥物,具有顯著的抗腫瘤活性,臨床上廣泛應(yīng)用于治療卵巢癌、子宮頸癌、乳腺癌、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、胃癌、喉癌、肝癌、食道癌、膀胱癌等惡性腫瘤的單一或聯(lián)合用藥。紫杉醇水溶性極低,臨床常用劑型為注射劑,如美國百時美施貴寶公司生產(chǎn)的紫杉醇針劑泰素(Taxol(R)),因其處方中含有聚氧乙烯蓖麻油,易導(dǎo)致嚴(yán)重的過敏反應(yīng)。本課題研究一種生物可降解納米粒作為安全、高效的紫杉醇給藥載體,為紫杉醇提供

2、新的給藥方法。
　　 以透明質(zhì)酸(hyaluronic acid,HA)和氰基丙烯酸正丁酯(butyl cyanoacrylate,BCA)為材料,硝酸鈰銨為引發(fā)劑,自由基乳液聚合法制備HA修飾的聚氰基丙烯酸正丁酯共聚物(hyaluronic acid-poly(butyl cyanoacrylate),HA-PBCA)。該共聚物具有兩親性,水中自發(fā)形成以HA鏈為親水外殼、PBCA為疏水內(nèi)核的納米粒。
　　 紅外光譜(F

3、TIR)和核磁共振(1H NMR)研究表明HA與PBCA共價結(jié)合,HA與BCA投料比(w/w)為1∶2、1∶4、1∶6的HA-PBCA共聚物上HA雙糖單位與BCA單體的摩爾比分別為1∶12、1∶24、1∶60。X射線衍射(XRD)研究表明BCA單體聚合至HA鏈上使氫鍵作用力減弱,HA-PBCA共聚物呈無定形結(jié)構(gòu)。
　　 透射電鏡可見HA-PBCA納米粒呈圓形核.殼狀結(jié)構(gòu),納米粒分散性良好,粒徑分布均勻。
　　 考察HA/

4、BCA投料比、硝酸鈰銨濃度及HA分子量對納米粒粒徑的影響,結(jié)果表明,HA/BCA投料比、硝酸鈰銨濃度及HA分子量對納米粒粒徑均有影響,粒徑大小主要與HA分子量的高低有關(guān)。18 kDa分子量的HA和0.8 mmol/L,濃度的硝酸鈰銨可制備理化性質(zhì)較為理想的HA-PBCA納米粒。HA/BCA投料比對納米粒Zeta電勢影響較小,Zeta電勢主要依賴子其表面多糖的性質(zhì),在pH3.0～10.0范圍內(nèi)呈pH依賴性。
　　 溶血試驗和細(xì)胞毒

5、性試驗結(jié)果表明HA-PBCA納米粒的溶血率低于2％,增加納米粒中HA含量可使溶血率略有降低,HA修飾可顯著降低PBCA納米粒的細(xì)胞毒性。
　　 脈沖超聲法制備載紫杉醇HA-PBCA納米粒,考察不同HA/BCA投料比對紫杉醇包封率的影響,結(jié)果表明,HA-PBCA納米?？勺鳛樽仙即嫉挠行лd體;含較長HA鏈的HA-PBCA納米粒對紫杉醇包載能力高。透析法考察納米粒的體外釋放,表明HA-PBCA納米粒中HA含量越高紫杉醇釋放速率越慢,H

6、A修飾可延緩紫杉醇的釋放。
　　 細(xì)胞攝取試驗結(jié)果表明,HA修飾可提高納米粒與Sarcoma-180(S-180)腫瘤細(xì)胞的親合力,顯著增加S-180腫瘤細(xì)胞對納米粒的攝取量。
　　 體內(nèi)抑瘤試驗采用S-180肉瘤和H-22肝癌模型小鼠,分別尾靜脈注射載紫杉醇PBCA納米粒、載紫杉醇HA-PBCA納米粒和紫杉醇溶液。結(jié)果表明載紫杉醇HA-PBCA納米粒的抑瘤率顯著高于PBCA納米粒和紫杉醇溶液。S-180荷瘤小鼠靜脈注射