表阿霉素α-聚氰基丙烯酸正丁酯納米粒的慢性毒理作用研究.pdf

1、本文研究目的：研究表阿霉素α-聚氰基丙烯酸正丁酯納米粒(EPI polybutylcyanoacrylate nanoparticles EPI-PBCA-NP)在長(zhǎng)期重復(fù)給藥情況下健康大鼠的耐受劑量，探索最大無毒性反應(yīng)的安全劑量范圍，毒副反應(yīng)的靶器官以及停藥后組織形態(tài)和功能的可逆情況，為臨床試驗(yàn)提供依據(jù)。 研究方法：實(shí)驗(yàn)選用150只SD大鼠，雌雄各半，隨機(jī)分成5組，每組30只。1組：正常對(duì)照組(生理鹽水組)；2組：空納米粒組(

2、PBCA-NP組，115.10mg/kg)；3組：EPI-PBCA-NP低劑量組(26.81mg/kg)；4組：EPI-PBCA-NP中劑量組(61.59mg/kg)；5組：EPI-PBCA-NP高劑量組(141.49mg/kg)。均為尾靜脈注射，1次/3周，給藥周期3個(gè)月，建立毒性模型。達(dá)到相應(yīng)的時(shí)間后，各組動(dòng)物活殺解剖2/3，取出相應(yīng)標(biāo)本；另1/3停藥可逆性觀察2周后活殺解剖。觀察及檢測(cè)項(xiàng)目：①一般狀況和毒性癥狀；②血液學(xué)指標(biāo)；③血

3、液生化學(xué)指標(biāo)；④系統(tǒng)解剖和病理組織學(xué)檢查；⑤臟器系數(shù)。所有數(shù)據(jù)用SPSS11.5統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。 研究結(jié)果：PBCA-NP組和低劑量組的大鼠表現(xiàn)正常，病理檢查無明顯異常，血液學(xué)、血液生化學(xué)檢查、體重、臟器系數(shù)等結(jié)果與正常對(duì)照組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；中劑量組大鼠有輕度的毒性表現(xiàn)，體重增長(zhǎng)速度減慢，臟器系數(shù)、病理檢查顯示肝臟、心臟均有不同程度的病理變化，血液學(xué)及血液生化學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)ALT、AST、CK、CKMB、LDH增

4、加，PLT、WBC、TP、ALB、GLO下降，與正常對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但停藥后基本可逆；而高劑量組大鼠的毒性表現(xiàn)更嚴(yán)重，與中劑量組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，停藥后可逆不完全。 研究結(jié)論：EPI-PBCA-NP具有良好的肝靶向性，減輕了對(duì)心臟和骨髓的毒副作用，其最大無毒反應(yīng)安全劑量為26.81mg/kg(載純EPI：5.0mg/kg)，明顯高于EPI的臨床推薦劑量，有望支持進(jìn)入臨床Ⅲ期試驗(yàn)階段