肝靶向性大蒜素聚氰基丙烯酸正丁酯納米粒的研究.pdf

1、肝癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，在我國(guó)，肝癌的死亡率占居民惡性腫瘤死亡率的第二位，嚴(yán)重影響了人們的健康。迄今為止，化學(xué)藥物療法仍是治療肝癌的主要方法之一，抗癌藥物肝靶向傳輸系統(tǒng)為肝癌的藥物治療提供了一種新的思路和給藥方法。 大蒜素(allitrid)為百合科植物大蒜(allium sativum L．)鱗莖中所含的一種抗癌活性成分，化學(xué)名稱為二烯丙基三硫化物(diallyltrisulfide，DATS)。大蒜素有獨(dú)特的藥理活性，

2、其抗癌、防癌作用已被國(guó)內(nèi)外大量實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果證實(shí)。它對(duì)肝癌、胃癌、結(jié)腸癌、肺癌、前列腺癌、乳腺癌、白血病等多種腫瘤均有明顯抑制作用。目前臨床應(yīng)用的大蒜素制劑主要有膠囊劑和注射劑，但普遍存在生物半衰期短(t<,1/2>=2.32h)和一定毒副作用等缺點(diǎn)，而且持續(xù)治療易產(chǎn)生耐藥性，理化性質(zhì)不穩(wěn)定。 采用現(xiàn)代靶向制劑技術(shù)，選擇以DATS為模型藥物，以生物可降解型高分子材料聚氰基丙烯酸正丁酯為載體材料研制肝靶向性大蒜素聚氰基丙烯酸正丁酯納

3、米粒，探索肝癌治療藥物肝靶向給藥的新思路、新方法和新技術(shù)，具有很高的科學(xué)技術(shù)價(jià)值和實(shí)踐應(yīng)用價(jià)值。主要研究結(jié)果如下： 1．利用低溫超速離心法對(duì)納米粒與游離藥物進(jìn)行分離，采用HPLC法測(cè)定納米粒中大蒜素的含量和包封率。 2．以大蒜素聚氰基丙烯酸正丁酯納米粒的形態(tài)、包封率等為指標(biāo)，通過(guò)單因素試驗(yàn)考察了表面活性劑和穩(wěn)定劑的種類、攪拌時(shí)間、攪拌速度、制備溫度、pH、吸附時(shí)間等因素對(duì)大蒜素聚氰基丙烯酸正丁酯納米粒性質(zhì)的影響，篩選出了

4、影響大蒜素聚氰基丙烯酸正丁酯納米粒質(zhì)量指標(biāo)的主要因素。并在此基礎(chǔ)上，以DATS、Dxtran-70、PluronicF-68、α-BCA及NaHSO<,3>用量、pH值為考察因素，以大蒜素聚氰基丙烯酸正丁酯納米粒形態(tài)、粒徑分布、包封率和載藥量等為評(píng)價(jià)指標(biāo)，采用均勻設(shè)計(jì)對(duì)處方和制備工藝進(jìn)行了優(yōu)化。優(yōu)化后得到的大蒜素聚氰基丙烯酸正丁酯納米粒在透射電鏡下觀察分散性好、圓整、均勻而不粘連，粒徑范圍在11.7～146.8nm之間，平均粒徑為11

5、6.9nm，包封率為90.92％，載藥量為18.18％。優(yōu)化的制備工藝簡(jiǎn)單，有利于大蒜素聚氰基丙烯酸正丁酯納米粒的穩(wěn)定性，包封率高，粒徑及電荷符合肝靶向要求，達(dá)到了本課題的預(yù)期目標(biāo)。 3．大蒜素聚氰基丙烯酸正丁酯納米粒的體外釋藥符合雙相動(dòng)力學(xué)方程，方程為100-Q=0.7818e<'-3.3231t>+0.6322e<'-0.03873t>，快速釋藥半衰期t<,1/2a>為0.42h，慢速釋藥半衰期t<,1/2β>為5.32h，

6、表明給藥后到達(dá)肝部位可快速釋放藥物，達(dá)到較高藥物濃度發(fā)揮治療作用；慢速釋藥不斷補(bǔ)充靶部位能維持較長(zhǎng)時(shí)間而發(fā)揮治療作用，這一特點(diǎn)正好符合抗癌藥物化療所需，對(duì)照注射液無(wú)此特點(diǎn)。 4．大蒜素聚氰基丙烯酸正丁酯納米粒穩(wěn)定性結(jié)果顯示：納米粒在加熱條件下不穩(wěn)定；在25℃條件下貯存2個(gè)月，包封率顯著下降，粒徑增大，而在4℃條件下貯存4個(gè)月，包封率略有下降，粒徑微有增大，穩(wěn)定性較好，說(shuō)明納米粒需在冷藏條件下保存。采用<'60>Co輻射滅菌，既

7、保證了產(chǎn)品的衛(wèi)生要求，又保證了產(chǎn)品的穩(wěn)定性。 5．家兔藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)表明：DATS注射液和大蒜素聚氰基丙烯酸正丁酯納米粒靜脈給藥后，均符合雙室模型特征。與注射液組相比，大蒜素聚氰基丙烯酸正丁酯納米粒在家兔體內(nèi)的消除半衰期顯著延長(zhǎng)，t<,1/2>從1.66h延長(zhǎng)至5.32h，AUC顯著增高，清除率降低，可顯著延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的存留時(shí)間，從而延長(zhǎng)藥物與肝臟組織的接觸時(shí)間，可顯著提高藥物療效。 6．選用小鼠為動(dòng)物模型，以DATS

8、注射液為對(duì)照，研究了大蒜素聚氰基丙烯酸正丁酯納米粒的體內(nèi)分布過(guò)程，并進(jìn)行了靶向性評(píng)價(jià)。結(jié)果表明大蒜素聚氰基丙烯酸正丁酯納米粒較DATS注射液對(duì)肝臟靶向性顯著提高，肝臟中的相對(duì)攝取率r<,e>為7.361；肝臟內(nèi)峰濃度提高到3.38倍；肝臟總靶向效率T<,e>從5.17％提高至40.33％，表明納米粒對(duì)肝臟有顯著靶向性，達(dá)到了本課題設(shè)計(jì)要求。 以大蒜素為模型藥物，以聚氰基丙烯酸正丁酯為載體材料，制成大蒜素聚氰基丙烯酸正丁酯納米粒目