肝靶向性鹽酸諾拉曲塞聚氰基丙烯酸正丁酯納米粒的研究.pdf

1、本課題研究采用現(xiàn)代靶向制劑技術(shù)，選擇胸苷酸合成酶抑制劑類抗肝癌新藥鹽酸諾拉曲塞(NolatrexedHydrochloride，AG337)為模型藥物，以生物可降解型高分子材料聚氰基丙烯酸正丁酯(Polybutylcyanoacrylate，PBCA)為載體，采用均勻設(shè)計優(yōu)化處方與制備工藝，乳化聚合法制成肝靶向性鹽酸諾拉曲塞聚氰基丙烯酸正丁酯納米粒(NolatrexedHydrochloride-PBCA-NP)，探索抗肝癌藥物實現(xiàn)肝靶

2、向性給藥治療的新思路、新方法、新技術(shù)和新劑型，對推進肝病治療藥物走向肝靶向性給藥治療進程具備很高的科學技術(shù)價值和實踐應(yīng)用前景。 通過單因素試驗，考察了藥物的pH值、理化性質(zhì)、表面活性劑和穩(wěn)定劑的種類及其用量、攪拌速度與時間、吸附時間、溫度等處方因素與工藝因素對NolatrexedHydrochloride-PBCA-NP性質(zhì)的影響。以粒徑、包封率、載藥量為指標，篩選出影響NolatrexedHydrochloride-PBCA-

3、NP質(zhì)量的主要因素即pH值、藥物量、PBCA單體量及穩(wěn)定劑用量。在單因素考察的基礎(chǔ)上，進一步采用均勻設(shè)計優(yōu)化篩選得最佳處方與制備工藝。 按最佳處方及制備工藝制得三批樣品，采用透射電鏡和激光散射粒度分析儀對制得NolatrexedHydrochloride-PBCA-NP的物料外觀形態(tài)學性質(zhì)、粒徑與粒度進行研究，制得NolatrexedHydrochloride-PBCA-NP外觀為球形圓整、均勻分散而不粘連，算術(shù)平均粒徑為(11

4、6.9±7.5)nm，粒徑范圍在12～200nm之間，采用電視顯微電泳儀測得Zeta電位為：-35.47mV，證明制得NP帶負電荷。 建立了紫外-可見分光光度法測定NolatrexedHydrochloride-PBCA-NP中藥物含量的質(zhì)量控制方法與標準；利用低溫超速離心法將納米粒與游離藥物分離，測得NolatrexedHydrochloride-PBCA-NP載藥量為18.18﹪，包封率為90.92﹪。 將制得Nol

5、atrexedHydrochloride-PBCA-NP膠體溶液制成凍干粉針劑，通過賦型劑及凍干曲線的篩選，制成品經(jīng)初步穩(wěn)定性考察：對光照、40℃(相對濕度75﹪)三個月、60Co輻射滅菌考察，外觀和含量基本無變化。 建立了NolatrexedHydrochloride-PBCA-NP體外釋藥動力學研究的含量測定方法，以水為釋放介質(zhì)，透析法實驗，以NolatrexedHydrochloride原料藥為對照，將所得數(shù)據(jù)經(jīng)數(shù)學模型擬

6、合，結(jié)果：NolatrexedHydrochloride原料藥體外釋藥為一級動力學模型：Ln(100-Q)=-0.6008t+4.5028(r=0.9955)；NolatrexedHydrochloride-PBCA-NP體外釋藥為雙向動力學模型：100-Q=0.7331e-0.3021t+0.6128e-0.04639t(rα=0.9987，rβ=0.9963)，t1/2(α)=0.693/0.3021，t1/2(β)=0.693/0

7、.04639。 靶向性制劑是目前國內(nèi)外藥劑學與生物技術(shù)交叉領(lǐng)域前沿研究的熱點，以生物降解型高分子材料聚氰基丙烯酸正丁酯(Polybutylcyanoacrylate，PBCA)為載體，將抗肝癌藥物NolatrexedHydrochloride制成NolatrexedHydrochloride-PBCA-NP，采用均勻設(shè)計優(yōu)化篩選得最佳處方與制備工藝?？茖W、合理、先進、重現(xiàn)性好；將制得NolatrexedHydrochloride

8、-PBCA-NP膠體溶液進一步經(jīng)賦型劑及凍干曲線篩選制成凍干粉針劑型，經(jīng)穩(wěn)定性考察，對光、熱及輻射滅菌穩(wěn)定；體外釋藥結(jié)果表明有雙向動力學特征，特別對于濃度依賴型抗癌藥物制成雙向動力學釋藥規(guī)律的NP，使NP到達靶位后可立即快速釋出藥物，達到藥物濃度，發(fā)揮治療作用，然后緩慢釋放剩余藥物，維持藥效達長效目的；制得NolatrexedHydrochloride-PBCA-NP載藥量為18.18﹪，包封率高達90.92﹪，控制粒徑在12～200n

9、m范圍，平均粒徑為(116.9±7.5)nm，測得Zeta電位為：-35.47mV。由于網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)對微粒的攝取，主要是由巨噬細胞的調(diào)理素和巨噬細胞上有關(guān)受體完成的，首先微粒被黏附在巨噬細胞表面，然后通過內(nèi)在的生化作用(內(nèi)吞、融合等)被巨噬細胞攝取，帶負電荷的微粒Zeta電位的絕對值愈大，靜脈給藥后愈易被肝臟網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)截留，而靶向性濃集于肝臟，達到靶向給藥的目的；粒徑在50～100nm的納米粒能進入肝實質(zhì)細胞中，小于50nm的微粒能透