聚氰基丙烯酸丁酯納米微囊作為蛋白質(zhì)多肽藥物控釋載體的研究.pdf

1、近年來,隨著生物技術(shù)與基因工程的發(fā)展,出現(xiàn)了許多用于預(yù)防和治療疾病的蛋白質(zhì)多肽藥物.然而由于大多數(shù)蛋白質(zhì)多肽藥物生物半衰期短,口服過程中會(huì)被胃腸道中的各種蛋白酶分解破壞,易于失活.故需多次頻繁注射用藥,增加病人的生理痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),從而大大限制了這類藥物在臨床上的應(yīng)用.研究開發(fā)合適的口服藥物載體成為藥劑科學(xué)工作者面臨的迫切任務(wù).納米微囊以其優(yōu)異的藥物保護(hù)作用和控制釋放特性而倍受關(guān)注.本文首先本將含油核的聚氰基丙烯酸丁酯(PBCA)納米微

2、囊制備技術(shù)進(jìn)行了改進(jìn),通過改變油相和溶劑的比例,合成了形狀、壁厚規(guī)整的PBCA納米微囊.同時(shí)考察了PBCA納米微囊的化學(xué)降解和酶降解.兩者的降解形式均為表面降解形式.通過分析降解產(chǎn)物,推測出降解的機(jī)理都是以聚合物側(cè)鏈上酯鍵的斷裂為主,其次有反Knoevenagel反應(yīng)的參與.總結(jié)了兩者降解的規(guī)律,以及降解過程中粒徑及其分布,分子量的變化.系統(tǒng)探討了PBCA納米微囊的體外降解規(guī)律和降解產(chǎn)物,揭示其降解機(jī)理.初步用流體力學(xué)來解釋納米微囊的形

3、成機(jī)理.首次就PBCA聚合物特性對(duì)包裹胰島素的納米微囊在體內(nèi)降解釋放降血糖的影響進(jìn)行了系統(tǒng)的考察.從溶血實(shí)驗(yàn),動(dòng)態(tài)凝血時(shí)間,動(dòng)態(tài)血栓形成和靜態(tài)血小板黏附等方面研究了聚氰基丙烯酸丁酯的血液相容性.實(shí)驗(yàn)表明該材料具有良好的血液相容性,可以應(yīng)用于與血液接觸的領(lǐng)域.本論文首次合成制備了含水核的PBCA納米微囊并對(duì)大分子的蛋白質(zhì)藥物進(jìn)行包裹.詳細(xì)地考察了包裹牛血清白蛋白PBCA納米微囊在緩沖液中的體外釋放及其影響因素.在水核內(nèi)添加蛋白質(zhì)穩(wěn)定劑甘露

4、醇、蔗糖以及高分子PEG系列,同時(shí)考察了它們對(duì)蛋白質(zhì)穩(wěn)定性的影響.利用放射性元素示蹤技術(shù)對(duì)藥物在體內(nèi)的釋放和分布進(jìn)行了研究.實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明要想獲得較理想的釋放速率,必須考慮各種因素的影響加以調(diào)整納米微囊的物理化學(xué)特性.同時(shí)表面活性劑的表面改性變了納米微囊在體內(nèi)的分布,減少了網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(reticuloendothelial system,RES)的吸收,提高了藥物在其他器官和組織內(nèi)的分布.這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果為PBCA納米微囊進(jìn)一步應(yīng)用于控制蛋