長鏈非編碼rnarp11838n2.4通過mir10a調控腦膠質瘤替莫唑胺耐藥性的機制研究

1、南方醫(yī)科大學2 0 1 3 級博士學位論文長鏈非編碼R N A R P I I ．8 3 8 N 2 ．4 通過m i R ．1 0 a 調控腦膠質瘤替莫唑胺耐藥性的機制研究L o n g N o n c o d i n g R N A R P l l 一8 3 8 N 2 ．4r e g u l a t e t e m o z o l o m i d er e s i s t a n c eo f g l i o b l a s t

2、o m at h r o u g h i n t e r a c t i n gw i t h m i R - - 1 0 a課題來源：國家自然科學基金( 8 13 7 2 6 9 1 )學位申請人導師姓名專業(yè)名稱培養(yǎng)類型培養(yǎng)層次所在學院答辯委員會主席答辯委員會成員劉彥廷郭洪波教授神經(jīng)外科學學術型博士第二臨床醫(yī)學院鐘世鎮(zhèn)院士漆松濤教授王海軍教授王偉民教授郭英教授2 0 1 6 年5 月1 0 日廣州摘要的復雜過程，對其機制進行更加深入的

3、研究極有必要。長鏈非編碼R N A ( 1 0 n gn o n c o d i n gR N A ，l n c R N A s ) 是一種轉錄長度超過2 0 0 b p ，無蛋白編碼功能的核酸序列。目前研究表明，l n c R N A s 在調節(jié)細胞增殖、凋亡、侵襲及血管生成中發(fā)揮重要功能。越來越多的研究表明，l n c R N A s 參與腫瘤細胞的形成和發(fā)展。例如，在肝癌、白血病、肺腺癌、前列腺癌和結腸直腸癌組織中均發(fā)現(xiàn)l n c

4、 R N A s 差異性表達。L n c R N A 與腫瘤化療耐藥性的相關研究也日益受到重視，有研究發(fā)現(xiàn)，在骨肉瘤細胞中，l n c R N A s ( E N S T 0 0 0 0 0 5 6 3 2 8 0 ，n r - 0 3 6 4 4 4 ) 通過調控A B C B l 、低氧誘導因子．1 A ( H y p o x i ai n d u c i b l ef a c t o r - 1 ，H I F ．1 A ) 和人叉

5、頭框蛋白( F o r k h e a d b o x p r o t e i nC 2 ，F(xiàn) O X C 2 ) 等活性，在化療藥物多柔比星的耐藥形成中發(fā)揮重要作用。L n c R N AU C A l ( u r o t h e l i a lc a n c e ra s s o c i a t e d1 ) 通過激活W n t 信號通路，增強膀胱癌細胞對順鉑的耐受性。此外，在原發(fā)性肉瘤中，l n c R N A H O T A I

6、 R ( H O X t r a n s c r i p ta n t i s e n s eR N A ) 表達水平與化療敏感性呈正相關性。因此，有學者提出在基因水平調控l n c R N A s ，可能是降低腦膠質瘤化療耐藥的新策略。目前已經(jīng)有研究者針對術后接受替莫唑胺化療的腦膠質瘤患者進行隨訪，并將膠質瘤復發(fā)患者組織與首次膠質瘤手術切除組織進行l(wèi) n c R N A s 基因芯片分析，結果顯示：約1 0 0 0 多個l n c R

7、 N A s 存在差異性表達，提示l n c R N A s 極有可能參與替莫唑胺耐藥性的形成，并在此過程中發(fā)揮重要作用。最近研究顯示，l n c R N A s 可作為競爭性內源R N A ( c o m p e t i n ge n d o g e n o u sR N A s ，c e R N A ) ，參與調控腫瘤細胞的多個生物學功能。L n c R N A s 可作為天然的海綿支架與多個m i R N A s 結合，從而對m

8、i R N A s 下游靶點進行轉錄后水平調控。例如l n c R N A N E A T l ( n u c l e a r p a r a s p e c k l ea s s e m b l y t r a n s c r i p t1 ) 可通過減弱m i R ．4 4 9 b 對靶基因c ．M e t 的抑制作用，促進神經(jīng)膠質瘤發(fā)生發(fā)展。L n c R N A H l 9過表達后，通過與m i R ．6 7 5 相互作用，促使