帕金森病的治療現(xiàn)狀孫圣剛教授

1、一、PD治療領(lǐng)域的研究,Parkinson J. An Essay on the sharking palsy. London: Snerwood, Neely and Jones, 1817. It is characterized by“involuntary tremulous”motion, with lessened muscular power, in parts not in action and

2、even when supported, with a propensity to bend the trunk forward, and to pass from a walking to a running pace, the senses and intellect being uninjured.（不自主震顫動作伴肌力減弱，部分患者震顫不僅發(fā)生在運動時，而靜止時也有；軀干前屈，步態(tài)越走越快，感覺和智能

3、不受損害） Parkinson未提到僵直和運動緩慢，而強(qiáng)調(diào)肌力減退，感覺和智能不受損害,一、PD治療領(lǐng)域的研究,James Pakinson： 1817-1967（150年）,一、PD治療領(lǐng)域的研究,L-dopa：1967-2009（43年）L-dopa在PD中的治療地位：No.1評價其它療法的標(biāo)準(zhǔn)所有PD患者最終都要選擇L-dopa治療,一、PD治療領(lǐng)域的研究,L-dopa應(yīng)用中存在的問題：隨著病情加重，左旋多巴反應(yīng)變差

4、,一、PD治療領(lǐng)域的研究,L-dopa應(yīng)用中存在的問題： 對跌倒、癡呆、姿勢障礙無作用：無論如何改進(jìn)方法或增加添加劑，均不能克服此缺點L-dopa：患者受益，但未完全正常 出現(xiàn)運動并發(fā)癥→更不正常期待無DA類藥物問世Alpha-氨基酰胺衍生物Ⅲ期臨床……希望,Rascol O, et al. N Engl J Med, 2000, 342:1484-91 Ahlskog JE, et al. Mov Dis

5、ord, 2001, 16:448-58Hauser RA, et al. Arch Neurol, 2006, 63:1756-60Katzenschlager et al. Neurology, 2008, 71:474-80Parkinson Study Group. Arch Neurol, 2009, 66:563-70,L-dopa應(yīng)用中存在的問題： 出現(xiàn)運動并發(fā)癥幾率高（劑量越大越明顯） L-dopa Indu

6、ced Dsykinisa（LID）發(fā)生率,,一、PD治療領(lǐng)域的研究,LID認(rèn)識現(xiàn)狀,一、PD治療領(lǐng)域的研究,LID發(fā)生機(jī)制,一、PD治療領(lǐng)域的研究,LID認(rèn)識現(xiàn)狀Continuous Dopamine Stimulation（CDS）理念的提出PD患者對DA濃度波動的緩沖能力減弱，同時L-dopa半衰期短，造成對紋狀體DA受體的脈沖式刺激認(rèn)為LID的發(fā)生與DA受體受到脈沖式刺激有關(guān) ——因此，用DA能藥物對紋狀體進(jìn)行持續(xù)性刺

7、激，有可能會推遲或阻止LID的發(fā)生,一、PD治療領(lǐng)域的研究,LID臨床應(yīng)用L-dopa i.v腸道途徑 臨床不適用類胰島素泵小劑量L-dopa+COMT ICOMT I+L-dopa與L-dopa比較：正在研究中,,一、PD治療領(lǐng)域的研究,LID臨床應(yīng)用 L-dopa+COMT I：減少運動并發(fā)癥的風(fēng)險,C. W Olanow, Movement Disorders, 2008,一、PD治療

8、領(lǐng)域的研究,CDS潛在的風(fēng)險DA受體的脫敏DA受體的耐受夜間可出現(xiàn)精神異常解決辦法：白天給藥、 晚上停藥（DA受體恢復(fù)）,二、關(guān)于治療PD的國內(nèi)外指南,American Neurological Association （2002年，2006年）The New England Journal of Medicine （2005年）European Neurological Association （

9、2006年）Movement Disorders Association（2006年）MDS of China（2009年）,三、PD患者治療的費用,三、PD患者治療的費用,50歲發(fā)病→80歲：治療時間30年，￥45萬60歲發(fā)病→80歲：治療時間20年，￥30萬70歲發(fā)病→80歲：治療時間10年，￥15萬PD患者（美多巴3#/d+珂丹3#/d+森福羅1.5mg/d）73.11元/d，2193.30元/月，26319.60元/

10、年,四、PD治療現(xiàn)狀,早期PD治療何時開始治療？如果決定治療，應(yīng)注意什么？保護(hù)性治療有作用嗎？早期治療的目的及如何選藥？療效不滿意時怎樣調(diào)藥？藥物治療無效怎么辦？,四、PD治療現(xiàn)狀,晚期PD治療癥狀波動治療劑峰異動癥的處理雙相（劑峰和劑末）異動癥的處理“開”、“關(guān)”現(xiàn)象，凍結(jié)有辦法嗎？如何看待DBS在PD治療中的作用？,早期PD概定：指患者僅存在典型的PD運動癥狀，而不存在治療誘發(fā)的運動并發(fā)癥，也沒有神經(jīng)精神病癥狀

11、和自主神經(jīng)功能障礙治療目標(biāo)：控制運動癥狀、預(yù)防并發(fā)癥,五、早期PD的治療,五、早期PD的治療,患者開始藥物治療的最佳時機(jī)尚未明確，如果癥狀影響到患者的生活，建議開始藥物治療 開始藥物治療時應(yīng)重點考慮以下兩個問題：控制癥狀和預(yù)防運動并發(fā)癥其他需要考慮的因素：,控制癥狀、預(yù)防運動并發(fā)癥、安全性、使用是否方便、價格等,癥狀嚴(yán)重程度、年齡、患者期望值、個人體驗、并存疾病、社會經(jīng)濟(jì)階層等,,,五、早期PD的治療,神經(jīng)保護(hù)治療→MAO-BI

12、：推遲L-dopa治療時間＞6個月，作用不持久（ I、II級研究）→L-dopa：無法區(qū)別是癥狀改善還是保護(hù)（1項研究）→DA激動劑：溴隱亭、普拉克索、羅匹尼羅保護(hù)作用證據(jù)不充分（3項研究）→抗膽堿能、金剛烷胺和COMTI無證據(jù)→利魯唑、輔酶Q10，GDNF：用于保護(hù)治療（現(xiàn)有證據(jù)不支持）→VitE：可降低PD發(fā)病率，已發(fā)病者無保護(hù)（薈萃分析）迄今為止，臨床研究尚未證實某種藥物有神經(jīng)保護(hù)作用,早期PD治療藥物,a、 早期PD

13、不用皮下注射阿普嗎啡治療b、 培高力特、溴隱亭、卡麥角林和其他麥角衍生物有心瓣膜纖維化的風(fēng)險，不推薦作為一線治療c 、證據(jù)不足，不能給出相關(guān)推薦d、 恩托卡朋和托卡朋必須與左旋多巴合用，因為托卡朋具有肝毒性，因此不推薦用于早期PD的治療,五、早期PD的治療,早期PD治療建議口服DA受體激動劑。推薦年輕患者（≤65歲）選擇DA受體激動劑作為起始治療。L-dopa是控制癥狀最有效的藥物（A級推薦）。治療數(shù)年后經(jīng)常出現(xiàn)運動并發(fā)癥。推

14、薦老年人選用L-dopa。使用L-dopa控釋劑并不能減少運動并發(fā)癥（A級）可以選擇低劑量DA受體激動劑和低劑量L-dopa合用，盡管尚未明確該療法是否具有優(yōu)勢。,五、早期PD的治療,PD患者起始單藥治療后療效不滿意的調(diào)整沒有采用DA能治療的患者，可以采取以下策略： 加用L-dopa或DA受體激動劑 是否選用L-dopa還是DA受體激動劑主要考慮以下幾個因素：控制癥狀：L-dopa較好運動并發(fā)癥風(fēng)險：DA受體激

15、動劑較少神經(jīng)精神并發(fā)癥：DA受體激動劑較多年輕患者推薦選用DA受體激動劑老年患者推薦選用L-dopa,五、早期PD的治療,PD患者起始單藥治療后療效不滿意的調(diào)整已經(jīng)開始DA能治療的患者，需要根據(jù)病情進(jìn)展情況調(diào)整治療策略： 1、如果患者在服用DA受體激動劑增加DA受體激動劑的劑量換用另一種DA受體激動劑（C級推薦）加用L-dopa 2、如果患者在服用L-dopa增加L-dopa劑量加一種DA受體激動劑,五、早期

16、PD的治療,PD患者起始單藥治療后療效不滿意的調(diào)整患者出現(xiàn)持續(xù)性嚴(yán)重的震顫 如果DA受體激動劑和金剛烷胺常規(guī)治療無效，可以考慮采用以下策略控制靜止性震顫： 抗膽堿能藥物（可能有效，盡管證據(jù)不足）：但應(yīng)注意其損害認(rèn)知功能的副作用氯氮平（B級推薦）：因為存在副作用的風(fēng)險，不推薦氯氮平作為常規(guī)治療β受體阻滯劑（心得安）（不能給出相關(guān)推薦） 考慮深部腦刺激術(shù)：丘腦底核刺激術(shù)應(yīng)用較多，而丘腦刺激術(shù)應(yīng)用較少,五、早期PD的治療,DA受

17、體激動劑具體應(yīng)用首選一線藥：森福羅、泰舒達(dá)、羅匹尼羅（國內(nèi)暫無）次選二線藥：溴隱亭、克瑞帕劑量滴定激動劑之間無明顯優(yōu)勢不主張聯(lián)合應(yīng)用建議用推薦量推薦量：森福羅1.5-4.5mg/d，泰舒達(dá)100-150mg/d激動劑間互換有效,六、晚期PD的治療,運動并發(fā)癥的診斷應(yīng)注意以下幾個因素： 應(yīng)注意很多患者寧可忍受開期有異動癥，也不愿處于關(guān)期,六、晚期PD的治療,癥狀波動劑末現(xiàn)象處理建議調(diào)整L-dopa劑

18、量及給藥次數(shù)，4-6次/d標(biāo)準(zhǔn)片改為控釋片（C級）加用長半衰期DA激動劑：森福羅、羅匹尼羅（B級）加用COMTI：珂丹（A級）、托卡朋（B級），可縮短關(guān)期1-1.5h/d,六、晚期PD的治療,癥狀波動劑末現(xiàn)象處理建議加用MAO-BI：不推薦雷沙吉蘭與司來吉蘭合用，增加心血管副作用（C級）加用DA激動劑：無證據(jù)證明某種激動劑優(yōu)于其它激動劑，互換可有效（B級）年輕者可加用金剛烷胺或安坦重新分配每天飲食中蛋白量（L-dopa餐

19、前1h，餐后1.5h IV級）,六、晚期PD的治療,癥狀波動劑末現(xiàn)象處理建議：口服藥物無效者丘腦底核DBS（B級）阿撲嗎啡皮下注射筆（A級）或注射泵（C級）口服L-dopa口腔崩解片，改善開期（A級）難治性癥狀波動：胃造瘺灌注L-dopa腸溶膠（B級）,六、晚期PD的治療,異動癥的處理劑峰異動癥的治療金剛烷胺（A級）：200-400mg/d減少單次L-dopa量，增加給藥次數(shù)或DA激動劑（C級）加用氯氮平（A級）：1

20、2.5-75-200mg/d丘腦底核DBS持續(xù)皮下注射阿普嗎啡L-dopa控釋片改為標(biāo)準(zhǔn)片（累積效應(yīng)）,六、晚期PD的治療,異動癥的處理雙相異動癥的治療目前無特別針對雙向異動癥Ⅰ-Ⅲ級研究處理劑峰異動方法適合處理雙向異動可增加L-dopa量和給藥次數(shù)（有加重或誘發(fā)劑峰異動癥的可能）,六、晚期PD的治療,不可預(yù)測的開關(guān)現(xiàn)象處理針對“off”、“on”現(xiàn)象臨床研究少（5%）無特別方法處理on、off現(xiàn)象無證據(jù)證明劑末現(xiàn)象

21、、異動癥療法對開關(guān)現(xiàn)象有效專家仍建議用上述兩種方法處理開關(guān)現(xiàn)象,七、DBS在PD治療中RCT證據(jù)（ANN 2006年）,丘腦底核（STN）DBS可以考慮作為PD患者改善運動功能、減少運動波動、異動癥和抗PD藥物用量的治療選擇（C級）蒼白球內(nèi)側(cè)部（GPi）和丘腦腹中間核（VIM）DBS作為PD患者改善運動功能、減少運動波動、異動癥和抗PD藥物用量的治療選擇的支持/不支持證據(jù)不足（U級）術(shù)前對左旋多巴反應(yīng)性應(yīng)作為丘腦底核（STN）D

22、BS術(shù)后預(yù)后的一個預(yù)測因素（B級）年齡和病程可以作為丘腦底核（STN）DBS術(shù)后預(yù)后的一個預(yù)測因素（C級） 低年齡、短病程患者術(shù)后預(yù)后比高年齡、長病程患者好蒼白球內(nèi)側(cè)部（GPi）和丘腦腹中間核（VIM）DBS術(shù)后預(yù)后的預(yù)測因素證據(jù)不足（U級）,八、PD藥物治療總結(jié),L-dopa總結(jié)謹(jǐn)慎地縮短給藥間期，能夠彌補(bǔ)每次服藥作用時間的縮短（劑末現(xiàn)象）降低單次左旋多巴劑量能夠防止單次藥物作用過強(qiáng)（劑峰異動癥）采用以上方法可能能夠延

23、遲運動并發(fā)癥的發(fā)生左旋多巴的周圍副作用包括胃腸道癥狀和心血管副作用左旋多巴的中樞性副作用包括癥狀波動、異動癥、肌張力障礙和精神癥狀（如意識模糊、幻覺和睡眠障礙）,八、PD藥物治療總結(jié),多巴激動劑的總結(jié)早期PD推薦：開始單用DA受體激動劑，如果不能有效控制癥狀加用L-dopa開始合用L-dopa+DA受體激動劑 現(xiàn)在還沒有研究對比這兩種療法的療效大部分研究中報道的各種DA受體激動劑的UPDRS評分改善程度都優(yōu)于MAO-B抑

24、制劑，提示DA受體激動劑的療效可能更好DA受體激動劑治療幻覺和嗜睡的副作用發(fā)生率高于L-dopa,八、PD藥物治療總結(jié),金剛烷胺總結(jié)單藥用于PD的癥狀治療：能夠改善PD患者的癥狀 用于PD的輔助治療：作為輔助治療是有效的，但是其長期療效尚不肯定預(yù)防運動并發(fā)癥：沒有相關(guān)證據(jù)。安全性：常見的副作用包括頭暈、焦慮、平衡功能障礙、失眠（>5%）、惡心、嘔吐（5%-10%）、頭痛、夢魘、共濟(jì)失調(diào)、意識模糊/興奮、困倦、便秘/腹瀉、

25、食欲減退、口干和網(wǎng)狀青斑（<5%）,五、PD藥物治療總結(jié),抗膽堿能藥物總結(jié)單藥用于PD的癥狀治療：僅能輕度改善PD的癥狀，但是否對震顫特別有效尚無定論用于PD的輔助治療：對已經(jīng)開始左旋多巴治療的PD患者僅有輕度作用，關(guān)于這些患者震顫改善程度尚無一致性結(jié)論 預(yù)防運動并發(fā)癥：沒有相關(guān)證據(jù)安全性：具有抑制出汗的副作用，與抗精神病藥物合用時有可能引起致命的中暑；中樞副作用主要是認(rèn)知功能障礙；如果患者存在癡呆，不能給予抗膽堿能藥物治

26、療,五、PD藥物治療總結(jié),MAO-B抑制劑總結(jié)一項II級研究發(fā)現(xiàn)司來吉蘭對抑郁癥狀無效 與其他多巴胺能藥物一樣，MAO-B抑制劑也能夠誘發(fā)一系列多巴胺能副反應(yīng)治療劑量的MAO-B抑制劑很少誘發(fā)酪胺誘發(fā)的高血壓,五、PD藥物治療總結(jié),COMT抑制劑總結(jié) COMT抑制劑能夠輕度改善PD患者的癥狀，其中UPDRS評分第II部分（日常生活能力）改善尤為明顯，但并非對所有的觀察終點都有效 MAO-B抑制劑（司來吉蘭）劑量沒有超過推薦的最