帕金森病的診斷與治療簡介

1、2024/3/23,47-1,概 況,帕金森?。≒arkinson’s disease, PD） 震顫麻痹（paralysis agitans）中老年常見神經(jīng)變性病1817年James Parkinson首報近10年發(fā)病機制/治療手段有長足進步幾個指南的出臺,2024/3/23,47-2,PD臨床特征,運動癥狀(DA神經(jīng)元減少50%以上)運動減少/運動不能僵直靜止性震顫姿勢平衡障礙,非運動癥狀(累及膽堿能

2、、腎上腺素能、5-HT、GABA)精神：抑郁，焦慮，認知損害，幻覺，淡漠，睡眠紊亂 自主神經(jīng)：便秘，血壓偏低，多汗，性功能障礙，排尿障礙，流涎感覺障礙：麻木，疼痛，痙攣，不安腿綜合征，嗅覺障礙,2024/3/23,47-3,帕金森病的診斷標準,運動減少： 隨意運動在始動時緩慢，疾病進展后，重復(fù)性動作的運動速度和幅度均降低至少符合下述一項： (1)肌肉僵直； (2)靜止性震顫4-6Hz； (

3、3)姿勢不穩(wěn)（非原發(fā)性視覺、前庭功能、腦功能及本體感覺功能障礙造成）還需要至少符合下列各項條件中3個或3個以上(1)單側(cè)起??； (2)靜止性震顫；(3)逐漸進展；(4)發(fā)病后多為不對稱性受累；(5)對左旋多巴治療反應(yīng)非常好(70-100%);(6)左旋多巴導(dǎo)致的嚴重的異動癥；(7)左旋多巴的治療效果持續(xù)5年或5年以上；(8)臨床病床10年或10年以上,2024/3/23,47-4,排除非帕金森病的標準帕金森疊加綜合癥

4、繼發(fā)性帕金森綜合癥,2024/3/23,47-5,不可逆性神經(jīng)變性病并不是所有帕金森病樣臨床癥狀的病人都有同樣的病理表現(xiàn)多系統(tǒng)變性過程神經(jīng)病理改變存在于廣泛的大腦區(qū)域－－多種臨床癥狀（一般對左旋多巴有反應(yīng)，但大部分可以沒有）在晚期PD，非多巴胺能臨床特征掩蓋了使用左旋多巴替代治療有效的臨床特征考慮采用實驗性的神經(jīng)保護治療,重新認識帕金森病,2024/3/23,47-6,Brank病理分級及意義,帕金森病早期病理改變并非始于黑

5、質(zhì)致密部運動前期1：(延髓：IX,X運動神經(jīng)背核，前嗅核；嗅球；中央網(wǎng)狀帶)嗅覺障礙運動前期2：(延髓和腦橋被蓋：尾狀核、中縫核、基底前腦、藍斑－藍斑下區(qū)復(fù)合體)睡眠，頭痛、運動減少、情感運動前期3：（＋中腦黑質(zhì)致密部）色覺；體溫調(diào)節(jié)、認知、抑郁、背痛期4：四主癥期5：（新皮層）運動波動，頻發(fā)疲勞期6：（新皮層）錯亂，視幻覺，癡呆，精神癥狀,重新認識帕金森病,H.Brank et al.Neurology of Aging

6、24(2003)197-211 Neurology 2007;68:948-952,2024/3/23,47-7,病因、病機早期臨床癥狀學(xué)、早期診斷： －早期PD:H&Y 0.5-1.5級？ －嗅覺減退in 80-100%非癡呆PD病人 嗅覺率>分辨>鑒定

7、 50％無嗅覺，35％重度，15％中度生物學(xué)標記的形成臨床特征的對癥治療 －并非起源于黑質(zhì)多巴胺的缺乏 －開辟神經(jīng)變性和神經(jīng)保護性治療途徑,重新認識帕金森病,2024/3/23,47-8,1、帕金森病四主癥的出現(xiàn)已是疾病病理分級的中晚期2、帕金森病的非運動癥狀可能獨立于運動癥狀發(fā)生且 早發(fā)于運動癥狀3、帕金森病需要早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療4、帕金森病治療目標不僅要緩解運動癥狀

8、，還要治療 非運動癥狀和預(yù)防運動并發(fā)癥的發(fā)生。,重新認識帕金森?。」?jié),2024/3/23,47-9,治療,2024/3/23,47-10,指南的制定基礎(chǔ)不同,2024/3/23,47-11,綜合治療,藥物治療手術(shù)治療移植和基因治療 康復(fù)治療心理治療,左旋多巴DR激動劑MAO-B抑制劑COMT抑制劑金剛烷胺抗膽堿藥神經(jīng)保護治療：抗氧化劑自由基清除劑鐵螯合劑等,胚胎黑質(zhì)細胞移植腎上腺髓質(zhì)移植基因治

9、療：TH基因、BDNF基因,丘腦損毀術(shù)（γ-刀，細胞刀）蒼白球損毀術(shù)腦深部電刺激術(shù)(DBS),2024/3/23,47-12,藥物治療,首選、主要手段效果：僅緩解癥狀 無法阻止疾病的進展，無法治愈原則：最小劑量達到滿意效果 保護性治療分類 癥狀性治療,,2024/3/23,47-13,用藥原則,原則：劑量滴定、細水長流、不求全效選藥：病情、年齡、職業(yè)、經(jīng)濟劑量

10、：最小滿意量，個體化目標：延緩進展、控制癥狀 延長癥狀控制的年限 減少藥物副作用和并發(fā)癥,2024/3/23,47-14,保護性治療,目的：延緩疾病發(fā)展、改善癥狀時機：確診即應(yīng)用藥物：① 司來吉蘭+Vit E：延緩進展（9個月） 推遲L-dopa使用時間（DATATOP） 神

11、經(jīng)保護有？無？② 多巴胺受體激動劑：研究肯定③ 輔酶Q10：延緩疾病惡化（1200mg/d）,PD患者的神經(jīng)保護和治療選擇——AAN循證回顧-2006,左旋多巴不會加速疾病的進程沒有一種治療具神經(jīng)保護作用沒有證據(jù)支持維生素或食物添加劑能夠改善PD的運動功能鍛煉可能有助于改善運動功能言語治療可能有助于改善音量沒有一種手法治療有助于PD運動癥狀的治療,NEUROLOGY 2006;66:976–982,2024/3/23,4

12、7-16,治療帕金森病的常用藥物,1、苯海索：安坦artane 2mg/片：中樞抗膽 堿作用－－震顫、強直都有效2、金剛烷胺amantadine:非特異性NMDA受 體拮抗劑；拮抗多巴胺重吸收3、美多芭(多巴絲肼):芐絲肼＋左旋多巴 (1:4),125/2504、息寧(卡比多巴＋左旋多巴)sinemet CR Stalevo (卡比多巴＋左旋多巴+恩他卡朋),2024/3/23,47-

13、17,5、鹽酸司來吉蘭(金司平)－MAO-BI 5mg/片 5mg bid6、雷沙吉蘭 1mg qd7、甲磺酸溴隱亭(受體激動劑) 2.5mg／片； 1.25mg bid－2.5mg bid-tid8、a-二氫麥角隱亭(克瑞帕)：麥角類D1/D2受體 激動劑 20mg/片 5mg/d開始--30-60mg/d9、比貝地爾(泰舒達)：50mg/片 1－2片／d

14、 bid - tid 非麥角類D1/D2受體 --早期PD治療,治療帕金森病的常用藥物,2024/3/23,47-18,9、普拉克索(森福羅)： 非麥角類D2/D3受體激動劑 0.25mg/片－－1mg/片 用法：0.125mg tid,一周后0.25mg tid 每周增加0.25mg;第7周為1.5mg tid 維持量(個體差異，經(jīng)濟)

15、 “睡眠發(fā)作，抗抑郁作用“10、羅匹尼羅Ropinirole : 非麥角類D2/D3受體激動 劑－－國內(nèi)無11、卡麥角林Cabergoline:長效麥角堿類選擇性D2受 體激動劑－－國內(nèi)無,治療帕金森病的常用藥物,2024/3/23,47-19,12、托卡朋：答是美：COMTI 100mg/片和- 200mg／片13、恩托卡朋：珂丹 COMTI 200mg/片與左

16、 旋多巴合用 200－1600mg14、羅替高汀(Neupro貼膜制劑)：為非麥角類 D3/D2/D1受體激動劑,治療帕金森病的常用藥物,2024/3/23,47-20,癥狀治療,早期PD治療中期PD治療晚期PD治療,2024/3/23,47-21,早期PD治療,定義：Hoehn-Yahr I~II級 用藥時機：未造成心理或生理影響，暫緩用藥 影響日常生活和工作能力，開始

17、治療 老年前（＜65y）, 且不伴智能減退選藥原則 老年（≥65y），或伴智能減退,,2024/3/23,47-22,＜65y,且不伴智能減退,DR激動劑司來吉蘭或加用Vit E復(fù)方左旋多巴+COMT抑制劑金剛烷胺和/或抗膽堿能藥：震顫明顯而其他抗PD 藥物效果不佳時選用抗膽堿能藥復(fù)方左旋多巴：①、②、④

18、方案不佳時加用 有認知功能減退，因特殊工作要求改善運動癥狀者首選,2024/3/23,47-23,≥65y，或伴智能減退① 復(fù)方左旋多巴：首選 DR激動劑② 必要時加用 MAO-B抑制劑 COMT抑制劑③ 苯海索：慎用，尤其是老年男性 嚴重震顫/嚴重影響日常生活可用,,202

19、4/3/23,47-24,抗膽堿能藥,苯海索（安坦）：1~2mg，tid其他： 開馬君、苯甲托品、東莨菪堿 環(huán)戊丙醇、安克痙等選用注意： 無震顫患者一般不用 老年患者慎用 狹角型青光眼及前列腺肥大者禁用,2024/3/23,47-25,金剛烷胺,用法：50~100mg，2~3次/日，末次在4pm前效果：對少動、強直、震顫有改善

20、 對異動癥有幫助注意：腎功不全、癲癇、嚴重胃潰瘍、肝病慎用 哺乳期婦女禁用,2024/3/23,47-26,復(fù)方左旋多巴,（美多巴、息寧）用法：初始量62.5~125mg，2~3次/日， 據(jù)病情漸增至療效滿意且無副反應(yīng) 餐前1h或餐后1.5h服用注意活動性潰瘍慎用狹角型青光眼、精神病禁用,2024/3/23,47-27,DR激動

21、劑,首選藥物：已達成共識機制：避免對紋狀體突觸后膜DR“脈沖”樣激動 預(yù)防或減少運動并發(fā)癥用法：小劑量開始，漸增至滿意療效且無副作用副反應(yīng)：與L-dopa類似 癥狀波動和異動癥發(fā)生率低 體位性低血壓和精神癥狀發(fā)生率高,2024/3/23,47-28,DR激動劑,轉(zhuǎn)換劑量為①:②:③:④=10:1:100:60,麥角類受體激動劑由于纖維化問題正淡

22、出市場,2024/3/23,47-29,左旋多巴 ｖｓ 激動劑——蘋果 ｖs 梨,2024/3/23,47-30,國外已上市DR激動劑,卡麥角林(cabergoline)羅匹尼羅(ropinirole)普拉克索(pramipexole)羅替戈汀(rotigoline)麥角乙脲(lisuride)阿樸嗎啡(apomorphine),2024/3/23,47-31,MAO-B抑制劑,司來吉蘭（司吉寧）用法：2.5mg，bid，

23、早、中午服用 避免晚間服用，免致失眠注意胃潰瘍慎用，禁與SSRI合用,2024/3/23,47-32,COMT抑制劑,恩托卡朋(entacapone) 或托卡朋用法：100~200mg,tid,po ≯1600mg/d 與復(fù)方左旋多巴合用，單用無效副作用：腹痛、腹瀉、頭痛、多汗、口干 轉(zhuǎn)氨酶增高、尿色變淺臨床試驗：早期與復(fù)

24、方左旋多巴預(yù)防或延　　遲運動并發(fā)癥發(fā)生？,雄性SD大鼠單側(cè)黑質(zhì)紋狀體中注入6-OHDA后，恩他卡朋與L-dopa聯(lián)用的效果恩他卡朋與L-dopa的早期聯(lián)用可以減少異動癥的發(fā)生并能降低其嚴重程度,動物研究,Marin C. Mov Disord, 2006, 21: 646~653.,2024/3/23,47-34,中期PD治療,(Hoehn-Yahr Ⅲ級)早期DR激動劑、司來吉蘭或金剛烷胺/抗膽堿能藥治療，中期癥狀改善不明顯

25、者，添加復(fù)方左旋多巴早期已用低劑量復(fù)方左旋多巴者，癥狀改善不明顯，宜酌增劑量，或添加DR激動劑、司來吉蘭或金剛烷胺或COMT抑制劑,2024/3/23,47-35,晚期PD治療,(Hoehn-Yahr Ⅳ~Ⅴ級)特點：臨床表現(xiàn)復(fù)雜 藥物副作用與疾病自身進展交織 應(yīng)對乏術(shù)！早期治療正規(guī)治療十分重要總體要求繼續(xù)改善癥狀處理運動并發(fā)癥和非運動癥狀,2024/3/23,47

26、-36,改善癥狀,,,2024/3/23,47-37,癥狀波動治療,①藥物選擇：復(fù)方左旋多巴+長半衰期DR激動劑或COMT-I 或增加MAO-B抑制劑②增加服藥次數(shù)：總劑量不變，增加L-dopa次數(shù)，減少單次劑量③改用控釋片：延長L-dopa作用時間，劑量對應(yīng)增加20~30%④飲食治療：減少全天蛋白攝入或重新分配蛋白飲食⑤嚴重“關(guān)期”：阿樸嗎啡iH或連續(xù)給予L-dopa/DR激動劑（試驗

27、中）⑥手術(shù)治療：最后手段,2024/3/23,47-38,異動癥治療,①減少L-dopa用量②L-dopa單藥治療者：先合用DR激動劑，漸減L-dopa劑量 加用COMT抑制劑（頭1~2d內(nèi)異動癥會加重，需減L-dopa）③L-dopa劑量敏感者：改用水溶制劑，停用控釋片④連續(xù)輸注DR激動劑或L-dopa：可同時改善異動癥和癥狀波動 臨床試驗進行中⑤金剛烷胺：文獻報道有效，可試用⑥手術(shù)治療：最后手段,2024/3/23

28、,47-39,PD患者的運動波動和異動癥治療——美國指南-2006,2024/3/23,47-40,減少異動癥的藥物療效,其他藥物的研究，包括右美沙芬、咪唑克生、美金剛、奈比隆、喹硫平、瑞馬西胺、利魯唑、沙拉左坦、他倫帕奈、bupidine、istradefylline不符合入選標準,AAN　Practice Parameter．Neurology 2006;66;983-995,47-41,建 議,可以考慮對合并癥狀波動的帕金森病

29、患者使用金剛烷 胺來減少異動癥（C級證據(jù)） 尚無足夠證據(jù)支持或反對氯氮平減少異動癥的療效 （U級證據(jù)） 氯氮平潛在的毒性包括：粒細胞缺乏 、癲癇發(fā)作、 心肌炎、體位性低血壓，使用時需監(jiān)測白細胞數(shù)量,AAN　Practice Parameter．Neurology 2006;66;983-995,2024/3/23,47-42,PD非運動癥狀,神經(jīng)精神障礙 自主神經(jīng)功能紊亂 跌倒

30、 睡眠障礙,2024/3/23,47-43,精神障礙,減量或停用：抗膽堿能藥、金剛烷胺 司來吉蘭、DR激動劑漸減L-dopa：上述措施無效對癥處理：上述措施無效或PD癥狀加重認知障礙和癡呆：膽堿酯酶抑制劑幻覺和譫妄：氯氮平、奧氮平抑郁：SSRI易激惹：勞拉西泮、地西泮,2024/3/23,47-44,自主神經(jīng)功能障礙,便 秘：增飲水、高纖維食物；停

31、抗膽堿能藥 乳果糖、龍薈丸、大黃片、番瀉葉泌尿障礙：減少晚餐后飲水；試用外周抗膽堿能藥（奧昔布寧、托特羅定、莨菪堿）位置性低血壓：增加水鹽攝入；睡眠時抬高頭位不要平躺；彈力襪、忌快速起立 α-腎上腺素能激動劑米多君 告知：食物、高溫和用力會降低血壓,2024/3/23,47-45,姿勢反射障礙/凍結(jié)/慌張步態(tài),姿勢反射障礙：無有效治療 預(yù)防：姿勢反射

32、障礙多見于體位變換時凍結(jié)和慌張步態(tài) 藥物無效，調(diào)整L-dopa或DR激動劑劑量 調(diào)整重心、搖擺身體走路、踏步走、大步走聽口令、聽音樂或拍拍子行走或跨越物體 必要時拐杖、三角架或輪椅，做好防護,2024/3/23,47-46,睡眠障礙,表現(xiàn)：失眠、不寧腿綜合征、周期性肢動癥夜間PD癥狀相關(guān)的失眠：加用L-dopa控釋片 DR激動劑或C

33、OMT抑制劑異動癥相關(guān)失眠：減少睡前L-dopa劑量服用司來吉蘭或金剛烷胺者：減量或停用特發(fā)性失眠：短效鎮(zhèn)靜劑不寧腿綜合征和周期性肢動癥：DR激動劑 增加睡前L-dopa控釋片、小劑量氯硝西泮,2024/3/23,47-47,手術(shù)治療,效果：對震顫和/或肌強直療效較好 對姿勢、步態(tài)異常、平衡障礙無明顯療效方法：神經(jīng)核毀損術(shù)和腦深部電刺激術(shù)（DBS）靶點：蒼白球內(nèi)側(cè)部、丘腦腹中間核和丘腦底核

34、 丘腦底核DBS對震顫/強直/運動遲緩/異動癥療效顯著 適應(yīng)癥：早期藥物治療顯效，長期療效減退，且出現(xiàn)異動癥者禁忌癥：PD疊加綜合征注意：①手術(shù)僅改善癥狀,不能根治,術(shù)后仍需用藥,可減少劑量 ②早期PD、藥物療效顯著者，不宜手術(shù),2024/3/23,47-48,建 議,可考慮采用丘腦底核（STN）DBS來改善PD患者的運動癥狀、減輕癥狀波動和異動癥，減少抗PD藥物用量（C級證據(jù)）

35、，患者須知曉DBS的風(fēng)險和益處尚無足夠證據(jù)對蒼白球內(nèi)側(cè)部（GPi）和丘腦腹中間核(VIM）的DBS能否有效減輕PD患者運動并發(fā)癥、減少抗PD藥物用量或改善運動癥狀提出任何建議（U級證據(jù)）術(shù)前對左旋多巴有反應(yīng)者，預(yù)示STN　DBS的效果更好(B級證據(jù)),AAN　Practice Parameter．Neurology 2006;66;983-995,PD移植治療的現(xiàn)狀,胚胎腹側(cè)中腦組織異位移植到紋狀體幾項臨床試驗結(jié)果矛盾，幾項開放標

36、簽試驗顯示獲益，有2項RCT研究顯示試驗達到預(yù)期終點，但同時出現(xiàn)明確的異動癥瓶頸：移植的組織塊準確放入黑質(zhì)并使之與紋狀體形成正常的功能聯(lián)系！胚胎干細胞移植已進行了大量研究，動物試驗結(jié)果令人失望存在的問題：干細胞在體內(nèi)的存活率、定向分化和功能整合成瘤性宿主可能的排斥反應(yīng)移植細胞的純化技術(shù),PD的基因治療-走近臨床,12例(男=11，女=1)患者，70歲以下Hoehn-Yahr 3級或以上，運動波動，關(guān)期延長評價：臨床、

37、UPDRS、神經(jīng)心理學(xué)、PET4例低劑量、4例中劑量、4例高劑量AAV-GAD（谷氨酸脫羧酶基因）注射到底丘腦核結(jié)果：注射后3月起，UPDRS評定顯著改善，至少持續(xù)12個月結(jié)論：該療法安全、有效、耐受性良好,PD 治療策略,年輕（＜65歲） 無認知功能障礙,DR激動劑,司米吉蘭,安坦（震顫）金剛烷胺,DR激動劑/司米吉蘭+復(fù)方左旋多巴±COMT抑制劑,復(fù)方左旋多巴+COMT抑制劑,,,,,,,年老（