帕金森病藥物治療進(jìn)展

1、帕金森病藥物治療進(jìn)展,長(zhǎng)海醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科陶 沂,,,,,錐體外系的解剖(1),定義:錐體外系是運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的一個(gè)組成部分,廣義的說(shuō)錐體系以外的所有運(yùn)動(dòng)神經(jīng)核和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)束。錐體外系的主要組成部分是基底神經(jīng)節(jié)。按功能分５部分：紋狀體、蒼白球外側(cè)部、GPi-SNr復(fù)合物、黑質(zhì)致密部、丘腦底核。,錐體外系的解剖(2),,尾狀核,殼核,新紋狀體,蒼白球,外側(cè)部,基底神經(jīng)節(jié),豆?fàn)詈?黑質(zhì),丘腦底核,網(wǎng)狀部,致密部,內(nèi)側(cè)部,GPi-SNr復(fù)合物

2、,,,,,,,(GPi）,（SNr）,錐體外系疾病的臨床表現(xiàn),肌張力變化：增強(qiáng)、減低、游走性。不自主運(yùn)動(dòng)：舞蹈樣動(dòng)作、手足徐動(dòng)、震顫、扭轉(zhuǎn)痙攣等。肌張力增高－運(yùn)動(dòng)減少肌張力減低－運(yùn)動(dòng)增加,錐體束與錐體外系損害鑒別,錐體外系的神經(jīng)遞質(zhì),1、與基底節(jié)功能有關(guān)的遞質(zhì)： 興奮性：Glu、 Ach 抑制性：GABA、 DA、 5HT２、PD的發(fā)病機(jī)制：黑質(zhì)變性，黑質(zhì)內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元喪失，DA下降。

3、紋狀體內(nèi)Ach相對(duì)增加。,中樞多巴胺受體,D1? D5受體五個(gè)受體亞型D1受體族: 激活腺苷酸環(huán)化酶(cAMP?) D1（D1A）、D5(D1B)D2受體族： 與該酶無(wú)關(guān) D2(D2A)、D3(D2B)、D4(D2C)PD病理主要涉及D2受體，即D２受體激動(dòng)劑有效。但D１受體對(duì)D2受體有允許作用，即D2受體功能的表達(dá)須

4、有D1受體的激動(dòng)。,多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（DAT）,位于DA能神經(jīng)元突觸前膜功能：DA能神經(jīng)元發(fā)放的沖動(dòng)后，再攝取突觸間隙的DA，以中止神經(jīng)細(xì)胞間的信息傳遞。PD病人早期DAT水平明顯降低意義： １、有助于PD的早期確診 ２、有助于PD病因的闡明和預(yù)防,PD治療進(jìn)展史,1877年 Charcot 首先用顛茄1961年 Birkmayer 靜注L-PD1962年

5、 Gerstenbrand 口服L-PD1967年 Birkmayer L-PD+外周脫 羧酶抑制劑1974年 Calne 溴隱亭1975年 Brikmayer BAO-B抑制劑1981年 Lieberman 其

6、他受體激動(dòng)劑,PD分類,原發(fā)性：慢性神經(jīng)系統(tǒng)退行性變繼發(fā)性（PD綜合征）腦炎、錳、CO、藥物、腦動(dòng)脈粥樣硬化腦動(dòng)脈粥樣硬化性PD綜合征特點(diǎn)：1、無(wú)震顫2、動(dòng)脈硬化伴假性球麻痹、情緒不穩(wěn)、智能減退3、錐體束征4、病程階梯樣進(jìn)展5、左旋多巴無(wú)效,PD分類,癥狀性（PD疊加Syn、異質(zhì)性系統(tǒng)變性）起病時(shí)為明顯少動(dòng)和強(qiáng)直而無(wú)震顫;病程進(jìn)展快;出現(xiàn)基底節(jié)以外的神經(jīng)系統(tǒng)體征;應(yīng)用左旋多巴療效短暫或無(wú)效。,帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn),１

7、、靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)徐緩、姿勢(shì)反射減少四個(gè)癥狀和體征中的二個(gè)。２、排除帕金森綜合征。３、必要時(shí)可結(jié)合左旋多巴實(shí)驗(yàn)或阿樸嗎啡實(shí)驗(yàn)。,修訂的帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn),下列三項(xiàng)以上：１、起病：一個(gè)或多個(gè)肢體的運(yùn)動(dòng)緩慢、靜止性震顫。２、明顯的單側(cè)分布起病形式。３、鉛管樣或齒輪樣強(qiáng)直，伴有面部、軀干或肢體的運(yùn)動(dòng)減少，姿勢(shì)反射異常等。４、L－DP治療兩個(gè)月內(nèi)反應(yīng)良好。（改善25%以上）,不支持PD診斷的癥狀和體征,錐體外系損害只能僅有腱反

8、射亢進(jìn),無(wú)典型的錐體束征。下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害失用性步態(tài)障礙小腦癥狀、意向性震顫凝視麻痹明顯的癡呆伴輕度錐體外系癥狀嚴(yán)重的自主神經(jīng)功能障礙。,臨床表現(xiàn)(1),1.靜止性震顫：是由于相互拮抗的肌群發(fā)生節(jié)律的交替收縮所致，多從一側(cè)上肢的遠(yuǎn)端開始，逐漸擴(kuò)展至同側(cè)下肢及對(duì)側(cè)上、下肢。典型的震顫為手指呈“搓丸樣”。老年患者常無(wú)；當(dāng)行走時(shí)、情緒緊張時(shí)明顯；睡眠時(shí)消失，感染和肺炎時(shí)消失；對(duì)天氣變化比較敏感。,臨床表現(xiàn)(2),2.肌強(qiáng)直

9、（rigidity）： 肌張力增高，呈齒輪樣或鉛管樣強(qiáng)直，四肢、軀干、頸部、面部的肌肉均發(fā)生強(qiáng)直，故患者表現(xiàn)一種特殊姿勢(shì)：頭部前傾，軀干俯屈，前臂內(nèi)收，下肢這髖及膝關(guān)節(jié)略為彎曲。 肌強(qiáng)直可導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)痛，易誤診為骨關(guān)節(jié)病。,,3.運(yùn)動(dòng)徐緩（bradykinesia）隨意運(yùn)動(dòng)緩慢、減少，加上肌張力增高。面具臉,寫字過(guò)小征。講話慢，語(yǔ)音低沉且單調(diào)，唾液難于咽下，大量流涎，嚴(yán)重時(shí)吞咽食物也困難。 影響呼吸肌時(shí)，呼吸不暢，易誤

10、診為肺炎。 慌張言語(yǔ)：構(gòu)音不全、重復(fù)言語(yǔ)、口吃等。,臨床表現(xiàn)(3),4.姿勢(shì)反射減少 走路時(shí)雙上肢前后擺動(dòng)的“聯(lián)合動(dòng)作”減少甚至不擺動(dòng)。步態(tài)的障礙表現(xiàn)為起步較難，一旦邁步后即以碎步向前沖，不能及時(shí)停步，稱之為“慌張步態(tài)”。5.其它癥狀:如頑固性便秘、出汗多、面部皮脂分泌多等。大多有情緒低落，甚至憂郁癥狀。早期認(rèn)知功能正常，晚期有認(rèn)知功能障礙。少數(shù)病人晚期出現(xiàn)癡呆。,臨床表現(xiàn)(3),影響因素： 1、氣候：干燥、涼爽和氣壓較

11、高的感覺(jué)較好。 2、情緒變化 3、過(guò)度疲勞、精神緊張和全身感染等,臨床前期的依據(jù),1、80％的紋狀體DA缺失2、50％黑質(zhì)細(xì)胞缺失3、伴發(fā)黑質(zhì)Lewy體變性4、出現(xiàn)短暫的發(fā)病前無(wú)法掩蓋的癥狀如情緒壓抑或憂傷，短暫的肢體震顫（一側(cè)）5、在18F－dopa的PET掃描中發(fā)現(xiàn)臨床前異常。6、基底節(jié)區(qū)多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白減少。7、病側(cè)基底節(jié)區(qū)多巴胺D2受體功能上調(diào),改良Hoeh-Yahr分級(jí)法,0級(jí) 無(wú)體征1

12、級(jí) 單側(cè)患病1.5級(jí) 單側(cè)患病,并影響到中軸的肌肉2級(jí) 雙側(cè)患病,無(wú)平衡障礙.2.5級(jí) 輕度雙側(cè)患病,姿勢(shì)反射稍差,尚能糾正3級(jí) 輕至中度雙側(cè)患病,姿勢(shì)不穩(wěn),尚能自理4級(jí) 重度病殘,仍能自己站立或行走5級(jí) 不能起床,或生活在輪椅上.,一般治療原則,1.鼓勵(lì)病人多做主動(dòng)運(yùn)動(dòng)，多參加社會(huì)活動(dòng)，以防止過(guò)早衰退。2.飲食：早、中餐以碳水化合物為主，晚上以蛋白質(zhì)為主。3.藥

13、物或手術(shù)治療均不能達(dá)到根治或延緩疾病進(jìn)展的目的。4.癥狀治療是恢復(fù)病殘的功能,而不是消除全部癥狀和體征,必須長(zhǎng)期堅(jiān)持服藥。,PD早期的治療,非藥物治療健康教育、功能鍛煉、營(yíng)養(yǎng)、康復(fù)治療神經(jīng)保護(hù)治療初發(fā)癥狀的治療,神經(jīng)保護(hù)治療,多巴胺受體激動(dòng)劑谷酰胺釋放抑制劑：利魯唑（riluzole）谷酰胺拮抗劑：立馬醋胺（remacemide）神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子輔酶Q10抗氧化劑單胺氧化酶B型抑制劑兒茶酚－氧位－甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑,神經(jīng)

14、保護(hù)可能機(jī)制,抗氧 化作用興奮性氨基酸抑制劑鈣通道阻斷劑線粒體生物能激動(dòng)劑抗炎藥營(yíng)養(yǎng)作用抗凋亡抗蛋白積聚制劑,藥物治療原則(1),1.最小劑量，最佳效果：增加至既無(wú)副作用而癥狀改善約80％左右。或在獲得最佳療效后將劑量減少15％～20％為宜。2.早期如只有動(dòng)作徐緩或輕度震顫，又不影響日常活動(dòng)，則暫延緩治療。早期輕癥病例一般以一種抗帕金森病藥治療為宜，對(duì)于晚期或重癥病例也可以二種及多種藥物并用。,藥物治療原則(2),但如高

15、齡起病患者則可首選高效抗帕金森病藥物，無(wú)需顧慮長(zhǎng)期口服藥造成的困難。3.長(zhǎng)期服藥過(guò)程，雖然劑量不變，也會(huì)產(chǎn)生療效減低或癥狀波動(dòng)現(xiàn)象，故需調(diào)整劑量，藥效波動(dòng)可調(diào)整口服藥的次數(shù)和劑量。藥效減低時(shí)，可加用其它抗PD藥物。,藥物治療原則（3）,4.對(duì)藥物敏感性和副作用的個(gè)體差異性較大，需因人而異。5.長(zhǎng)期服藥，突然停藥會(huì)導(dǎo)致癥狀加重，故除發(fā)生心肌梗死或出現(xiàn)精神錯(cuò)亂等嚴(yán)重并發(fā)癥等必須停藥外，出現(xiàn)副作用時(shí)應(yīng)逐漸減量。,常用藥物分類,1.抗膽堿能

16、藥物：苯海索（安坦）、苯甲托品、丙環(huán)定（開馬君）、比哌立登（安克痙）2.多巴胺替代療法的藥物：（1）美多巴（Madopar,芐絲肼）是左旋多巴與芐絲肼呈4：1比例混合的制型。（2）息寧片（Sinemet）是左旋多巴與卡別多巴（10：1或4：1）的混合劑。（3）水溶型美多巴(彌散型),常用藥物分類,3.多巴胺受體激動(dòng)劑：（1）多巴胺D2受體激動(dòng)劑：溴隱亭（2）多巴胺D1、D2雙受體激動(dòng)劑：硫丙麥角林（Pergolide 培高

17、利特）、阿樸嗎啡。（3）多巴胺D2.D3受體激動(dòng)劑：羅匹尼羅、吡貝地爾（Piribedil 泰舒達(dá)）。（4）多巴胺D2、D3、D4受體激動(dòng)劑：普拉克索（Pramipexole）和他利克索（Talipexol）（5）脯亮甘酰胺（PLG）調(diào)節(jié)突觸后DA受體。,常用藥物分類,4.促進(jìn)多巴胺釋放劑：金剛烷胺、美金剛胺。5.抑制多巴胺分解代謝藥物：（1）單胺氧化酶（MAO）抑制劑：左旋丙炔苯丙胺（L-deprenyl,Selegili

18、ne 司來(lái)吉蘭），拉扎貝胺(Lazabemide),美氟吉蘭(metegiline)。（2）兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑：托卡朋（Tolcapone，Tasmar 答是美）和恩他卡朋(Entacapone)。,治療藥物作用機(jī)制,,L－多巴,多巴胺,二羥苯乙酸,三甲氧酪胺,高香草酸,MAO,COMT,MAO,COMT,,,,,,苯丙氨酸,,ＴH,治療藥物作用機(jī)制,1.抗膽堿能藥物：抑制紋狀體內(nèi)Ach系統(tǒng)的興奮功能，使多巴胺與

19、Ach趨于相對(duì)平衡。對(duì)緩解震顫效果較好2.提高腦內(nèi)DA功能的藥物：（1）DA替代藥物：（2）促進(jìn)突觸體中的DA釋放（3）DA受體激動(dòng)劑。(4)腦內(nèi)DA主要代謝酶為單胺氧化酶（MAO）和兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）。,抗膽堿能藥物（１）,1.適應(yīng)證：早期PD病人評(píng)分5至9分的，以震顫為主、年齡在65歲以下。2.對(duì)震顫效果較好,對(duì)少動(dòng)作用差。3.注意事項(xiàng)：①前列腺肥大及青光眼者禁用。②70歲以上老年人最好不用。③主要副作

20、用為口干、視物模糊、便秘、排尿困難。其他還可有妄想、幻覺(jué)、注意力不集中、情緒改變、瞳孔散大、眼壓增高、心動(dòng)過(guò)緩、心律失常等。,抗膽堿能藥物（２）,常用藥物:１.安坦(苯海索): 1~2mg, 4/日２.苯扎托品: 1~2mg, 3/日 3.丙環(huán)定(開馬君 ): 5mg, 3/日 4.比哌立登(安克痙): 2mg, 3/日,金剛烷胺,增加突觸前DA合成和釋放，減少DA的再攝取，

21、還有抗膽堿作用和拮抗NMDA受體作用。常用量為0.05～0.1g，3/d。注意事項(xiàng):①有癲癇病史、心力衰竭、腎功能不全者禁用，高齡患者應(yīng)適當(dāng)減少劑量。②副作用為頭暈、失眠、抑郁、小腿及踝部浮腫、下肢網(wǎng)狀青斑。③如服用一周無(wú)效應(yīng)停藥，不應(yīng)盲目加量或長(zhǎng)期應(yīng)用。療效僅可維持6－12個(gè)月。,美金剛胺(Memantine),為金剛烷胺的衍生物,具有促進(jìn)DA釋放、直接和間接地興奮DA受體，非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA受體拮抗作用。口服或腸道外給藥，第一周，

22、10mg/d,以后每周增加10mg/d。維持量:10mg 3/d。,左旋多巴類制劑,下列情況首選左旋多巴：1、年齡大于70歲2、如有認(rèn)知障礙者3、有高血壓等并發(fā)癥不宜用受體激動(dòng)劑4、病情嚴(yán)重時(shí)5、價(jià)格便宜,左旋多巴類制劑,1.左旋多巴對(duì)運(yùn)動(dòng)減少和強(qiáng)直的療效最佳，但對(duì)震顫效果不肯定。2. 復(fù)方左旋多巴制劑:美多巴125：左旋多巴100mg+芐絲肼25mg美多巴250：左旋多巴200mg+芐絲肼50mg美多巴控釋片(H

23、BS)彌散型美多巴(MD):左旋多巴100mg+芐絲肼25mg,左旋多巴類制劑,初次口服美多巴125 1/2片，3/日。以后每周或每5天增加1/2片，直至最適劑量。平均維持量以左旋多巴300～800mg/d，最大劑量?2000mg。分4次服用即早晨、中午、下午四時(shí)、晚上服用。,左旋多巴類制劑,美多巴(快)治療的適應(yīng)證:1.有吞咽困難者2.清晨運(yùn)動(dòng)不能3.“開”的延遲4.劑未肌張力障礙5.左旋多巴試驗(yàn),左旋多巴類制劑,三種美

24、多巴制劑起效時(shí)間的比較:美多巴HBS 100~120分鐘美多巴標(biāo)準(zhǔn)型 30 ~60分鐘美多巴彌散型 20 ~25分鐘,左旋多巴類制劑,息寧片(Sinemet): 左旋多巴與卡別多巴(10:1或4:1)的混合劑。有10/100、25/100、25/250三種片劑。帕金寧控釋片(Sinemet CR):左旋多巴200mg+卡別多巴50mg,左旋多巴類制劑缺點(diǎn),不能直接作用于DA受

25、體半衰期短，濃度難以保持穩(wěn)定，對(duì)DA受體產(chǎn)生不規(guī)則的刺激作用。長(zhǎng)期使用使DA受體的敏感性改變對(duì)受體亞型的刺激作用缺乏選擇性受飲食的影響可能加重黑質(zhì)細(xì)胞損害,左旋多巴類制劑,左旋多巴治療中應(yīng)注意的問(wèn)題①左旋多巴制劑治療的禁忌證：嚴(yán)重失代償?shù)膬?nèi)分泌、腎臟、肝臟和心臟病患者、精神病、青光眼、胃潰瘍、體位性低血壓、癲癇、心律失常、血液病、己知對(duì)本藥過(guò)敏者、孕婦等忌用此類藥物。 ②周圍性副作用：主要為近期的，即胃腸道癥狀，心血

26、管癥狀、體位性低血壓、短暫性轉(zhuǎn)氨酶升高等。,左旋多巴類制劑,③中樞性副作用：表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)功能波動(dòng)（劑未惡化、開關(guān)現(xiàn)象、劑量高峰多動(dòng)、晨僵等），睡眠障礙、精神癥狀等④需要進(jìn)行全身麻醉的手術(shù)病人（除急診外），應(yīng)手術(shù)前2～3天停服此類藥。在緊急手術(shù)中，應(yīng)避免使用環(huán)丙烷或氟烷麻醉。 ⑤禁與非選擇性單胺氧化酶抑制劑合用，禁與氯丙嗪、氟哌啶醇、泰爾登等合用。 ⑥服藥時(shí)間：餐前0.5h或餐后1.5h服用。,癥狀波動(dòng)及其處理,①劑末惡化現(xiàn)象。每次服

27、藥后有效時(shí)間縮短，在下一次服藥前1～2h癥狀惡化，再服藥則惡化癥狀消失，常因清晨癥狀加重而被患者首先注意。②開關(guān)現(xiàn)象。是一種癥狀波動(dòng)現(xiàn)象，“開”的時(shí)相PD癥狀減弱，伴多動(dòng)；“關(guān)”的時(shí)相癥狀加重。一旦產(chǎn)生則左旋多巴應(yīng)減量或停用7至10天 ，使DA受體復(fù)敏后再?gòu)男┝块_始服用；亦可改用DA受體激動(dòng)劑、MAO-B抑制劑等。,癥狀波動(dòng)及其處理,1.穩(wěn)定L-DP血漿濃度：a.可將每日左旋多巴的劑量分成多次小劑量服用。b?可選用美巴多緩釋劑和

28、息寧控釋劑，可減低血漿左旋多巴峰值濃度，并延長(zhǎng)在治療窗內(nèi)的血漿左旋多巴濃度時(shí)間，減少用藥次數(shù)，消除運(yùn)動(dòng)功能波動(dòng)。,癥狀波動(dòng)及其處理,2.改善L-DP吸收:減少蛋白攝入(每日<1g/kg體重)、促進(jìn)胃腸運(yùn)動(dòng)、L-DP灌腸(試驗(yàn)性治療)。 3.增加腦內(nèi)DA濃度: MAO-B抑制劑,COMT抑制劑。4.加用DA受體激動(dòng)劑: 溴隱亭或培高利特,間歇皮下注射或持續(xù)皮下灌注阿樸嗎啡(試驗(yàn)性治療)。,癥狀波動(dòng)及其處理,注意事項(xiàng):1.緩

29、釋劑或控釋劑的平均生物利用度比普通片低約25％，故其用量需比普通片增加約30％。2.緩釋劑或控釋劑起效較慢，標(biāo)準(zhǔn)片15～30分鐘起效，而控釋片為1個(gè)半小時(shí)左右起效，故首劑仍可用普通片。當(dāng)患者從普通片轉(zhuǎn)為控釋片時(shí)應(yīng)逐漸過(guò)渡,運(yùn)動(dòng)障礙及其處理,(1)劑量高峰多動(dòng)癥，表現(xiàn)為劑峰期軀干和肢體的舞蹈樣動(dòng)作。常出現(xiàn)在用藥2～3h后，可能與用藥過(guò)量或受體超敏有關(guān)。減量或停藥可改善或消失，加用DA受體激動(dòng)劑，也有加用舒必利或泰必利治療。(2)清晨運(yùn)

30、動(dòng)不能，以腿、足痙攣多見。與左旋多巴濃度有關(guān)。睡前加用L-dopa控釋片或DA受體激動(dòng)劑，使用力奧來(lái)素、鋰劑。,運(yùn)動(dòng)障礙及其處理,(3)雙相多動(dòng)：表現(xiàn)為較突出的肌張力障礙成分加上肢體抽動(dòng)、投擲樣動(dòng)作混合在一起。主要見于起病年齡較輕的病人，較劑峰多動(dòng)少見，但比劑峰多動(dòng)嚴(yán)重，處理起來(lái)極為棘手。 處理原則是減少癥狀波動(dòng)，但控釋片可能并無(wú)幫助應(yīng)避免使用。可增加每次L-DP劑量，單用DA受體激動(dòng)劑，皮下注射阿樸嗎啡(試驗(yàn)性治療)等。,

31、精神癥狀的處理,①糾正誘發(fā)因素。②減少PD治療藥物：減少/停用抗膽堿藥物或金剛烷；減少/停用DA受體激動(dòng)劑；將L-dopa減至最低有效劑量。③給予抗精神病藥物：氯氮平等。,多巴胺受體激動(dòng)劑,DA受體激動(dòng)劑的優(yōu)點(diǎn)：1、可以繞過(guò)變性的神經(jīng)元而直接激動(dòng)DA受體。2、不依賴內(nèi)源性DA及其合成酶的存在，可延長(zhǎng)左旋多巴效果。3、半衰期長(zhǎng)，有利于克服癥狀的波動(dòng)。4、對(duì)神經(jīng)元有保護(hù)作用。5、吸收時(shí)不存在與蛋白質(zhì)或aa競(jìng)爭(zhēng)。,多巴胺受體激動(dòng)

32、劑,DA受體激動(dòng)劑的缺點(diǎn)：1、單獨(dú)應(yīng)用療效不如左旋多巴。2、也有一定的副作用如：消化道癥狀、直立性低血壓、精神癥狀、紅斑肢痛、血管收縮作用、肺及腹膜后纖維化及心包炎等。3、連續(xù)大量應(yīng)用可產(chǎn)生很多受體脫敏而導(dǎo)致受體下調(diào)現(xiàn)象。3－5年后也會(huì)出現(xiàn)療效減退。4、費(fèi)用較高。,多巴胺受體激動(dòng)劑,適應(yīng)證:①左旋多巴禁忌者。②早期單用于未經(jīng)左旋多巴治療的PD，以延遲左旋多巴的使用。③晚期PD患者長(zhǎng)期使用左旋多巴出現(xiàn)療效減退，并發(fā)異常不自主

33、運(yùn)動(dòng)時(shí)的輔助治療，可減輕并發(fā)癥的程度和減少每日左旋多巴用量。,溴隱停,開始0.625mg 1/日，逐漸加量,直到10～20mg/日的最合適劑量。不良反應(yīng)：1.消化系統(tǒng)癥狀、幻覺(jué)、心律失常、肢端紅痛癥等。2.皮膚網(wǎng)狀紅斑3.體位性低血壓。有精神病史、心肌梗塞病史禁用，消化性潰瘍、未梢血管病者慎用。,培高利特（協(xié)良行）,1.從小劑量50?g 1/d開始，其后12天每隔2天每日增加100或150?g，然后每隔2天增加250?g至理想

34、的治療劑量。維持劑量為0.375－1.5mg/日，最大不超過(guò)2mg。2.本類藥物不可與多巴胺拮抗劑合用如抗精神病藥物（吩噻嗪類、丁酰苯類等）及胃復(fù)安。3.副作用:有惡心、幻覺(jué)、嗜睡、全身疼痛、運(yùn)動(dòng)障礙、體位性低血壓、精神錯(cuò)亂等。,吡貝地爾（泰舒達(dá)）,直接作用于D1和D2受體激動(dòng),也刺激中腦-皮層和邊緣葉通路的D3受體,此外還有降低谷氨酰和自由基含量的作用,故認(rèn)為有神經(jīng)保護(hù)作用。對(duì)震顫、強(qiáng)直和少動(dòng)均有作用，而對(duì)震顫的作用更明顯。泰舒

35、達(dá)緩釋片(Trastal SR),吡貝地爾（泰舒達(dá)）,開始50mg（一片）每日一次，每周增加50mg ，維持量為每日150～250mg，與左旋多巴類藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，每日維持量為50～150mg。不良反應(yīng)有輕度胃腸道不適惡心、嘔吐和腹脹等，可用嗎叮啉來(lái)緩介，其他還有嗜睡、體位性低血壓等。妊娠婦女慎用，有循環(huán)功能衰竭、急性心肌梗塞或?qū)Ρ舅庍^(guò)敏者禁用。,麥角乙脲(Lisuride),興奮D1和D2受體,作用較溴隱亭強(qiáng),但持續(xù)時(shí)間較溴 隱亭短

36、。該藥為水溶性,可靜脈或皮下注射,主要用于復(fù)方多巴治療出現(xiàn)明顯的開-關(guān)現(xiàn)象者。,卡麥角林(cabergoline),D2受體激動(dòng)劑,T1/2為72小時(shí),故作用時(shí)間比溴 隱亭、培高利特、麥角乙脲等長(zhǎng)得多。適用于PD 后期產(chǎn)生的開－關(guān)現(xiàn)象、劑末運(yùn)動(dòng)不能、運(yùn)動(dòng)障礙等病人。每日只需服１次，一般用量為２－10mg/日,平均用量4mg。,Ｄ２受體激動(dòng)劑,羅匹尼羅(ropinirole) 非麥角類選擇性D2受體激動(dòng)劑,作用較溴隱

37、亭強(qiáng),每日口服8mg/日,最大不超過(guò)24mg/日。普拉克索(pramipexole) 非麥角類選擇性D2受體激動(dòng)劑 ,可顯著地改善后期的關(guān)期狀態(tài)。平均1.5-4.5mg/d,最大劑量為5mg/d。用藥３周左右起效。,阿樸嗎啡,是高效、直接作用的DA受體激動(dòng)劑，皮下注射治療頑固性不自主運(yùn)動(dòng),可間歇性皮下注射或微泵持續(xù)皮下輸注，對(duì)于迅速緩解病人的開關(guān)現(xiàn)象和肌張力障礙等有特效。用藥劑量為2～10mg/日。5～10分鐘起效

38、，持續(xù)40分鐘,每日可多次應(yīng)用。,阿樸嗎啡,最適用于：1、解除嚴(yán)重的關(guān)期，以使患者迅速轉(zhuǎn)為開期。2、運(yùn)動(dòng)不能性危象3、手術(shù)前后的治療。副作用：惡心、嘔吐、打哈欠、張大口或直立性低血壓。在用藥前半小時(shí)先用多潘立酮50mg可減輕副作用。,COMT抑制劑,1.可阻止DA的降解而加強(qiáng)多巴的療效。2.有二種托卡朋（答是美）和恩他卡朋。前者能通過(guò)血腦屏障，后者不易通過(guò)血腦屏障。一般用答是美100～200mg 3/日。3.適用于長(zhǎng)期應(yīng)用

39、復(fù)方多巴制劑后療效減退、開－關(guān)現(xiàn)象明顯的PD病人。用藥后“開”期明顯延長(zhǎng)。4.副作用:運(yùn)動(dòng)障礙，惡心、肌痙攣、失眠、轉(zhuǎn)氨酶升高等。,丙炔苯丙胺,DATATOP方案: 1.MAO－B抑制劑丙炔苯丙胺加維生素E預(yù)防性治療早期帕金森病患者。2.丙炔苯丙胺2.5mg，1/日，漸加至5mg 2/日,同時(shí)服用維生素E 2000單位/日。3.是一種抗自由基治療。丙炔苯丙胺可阻滯多巴胺的氧化反應(yīng)，從而減少自由基的產(chǎn)生，維生素E是天然的自由基清

40、除劑,丙炔苯丙胺,PD早期丙炔苯丙胺與復(fù)方左旋多巴合并應(yīng)用能增進(jìn)PD的療效，減少?gòu)?fù)方多巴的用量，從而提高PD病人的生存年限，降低病人的致殘程度。還可改善長(zhǎng)期使用左旋多巴所致的癥狀波動(dòng)等現(xiàn)象。,丙炔苯丙胺,丙炔苯丙胺本身無(wú)毒性作用，其不良反應(yīng)是由于增強(qiáng)多巴作用所致。與多巴合用時(shí)多動(dòng)發(fā)生率增高，還可出現(xiàn)精神障礙、意識(shí)模糊、智能減退、幻覺(jué)等。減少?gòu)?fù)方多巴量不良反應(yīng)減輕或消失。注意事項(xiàng)：①與復(fù)方多巴合用時(shí)左旋多巴的劑量要減少，否則會(huì)增加副作

41、用。②因其有興奮作用故應(yīng)避免晚間服用。,其他輔助治療,脯亮甘酰胺（PLG三肽）：通過(guò)腦啡肽系統(tǒng)對(duì)DA系統(tǒng)起調(diào)節(jié)作用。對(duì)長(zhǎng)期應(yīng)用左旋多巴出現(xiàn)療效減退者可并用此藥。PLG 400mg∕d靜脈滴注10～14天，能減輕療效減退，對(duì)“開關(guān)”現(xiàn)象也有幫助。,其他輔助治療,氯氮平： 能改善PD的不隨意運(yùn)動(dòng)和“開－關(guān)”現(xiàn)象，對(duì)靜止性震顫也有一定效果?，F(xiàn)已作為治療PD精神癥狀的首選藥物。起始劑量12.5mg 1/晚,漸增至12.5mg

42、3/d,每日劑量為25mg～200mg,分3次口服.長(zhǎng)期應(yīng)用氯氮平有效期一般只在2年內(nèi).其副作用包括:粒細(xì)胞減少,思睡、精神混亂、口涎過(guò)多及直立性低血壓等。,其他輔助治療,煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）： NADH可間接提高酪胺酸羧化酶（TH）活性，增加內(nèi)源性多巴胺的合成。其既可防止外源性增補(bǔ)的左旋多巴對(duì)內(nèi)源性多巴胺合成的抑制，又可避免外源性左旋多巴在自身氧化過(guò)程中產(chǎn)生的自由基對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的損傷。應(yīng)用傳統(tǒng)左旋多巴治療的病，即