帕金森病治療策略

1、帕金森病治療策略,,,左旋多巴:益處,有效的抗帕金森病藥物(No1)所有帕金森病患者對(duì)之有反應(yīng)所有帕金森病患者在一定時(shí)候都需要服用左旋多巴降低致殘率，保持患者生活自理和工作能力可以降低死亡率,,生物利用度低 胃腸道吸收不規(guī)律 血漿半衰期短食用氨基酸轉(zhuǎn)移競(jìng)爭(zhēng),左旋多巴缺點(diǎn),左旋多巴：?jiǎn)栴},,左旋多巴：?jiǎn)栴},左旋多巴對(duì)某些帕金森病癥狀無(wú)效可能的神經(jīng)毒性 左旋多巴可以產(chǎn)生過(guò)氧化物，理論上可能加速神經(jīng)退性并發(fā)癥是導(dǎo)致殘疾的原

2、因之一運(yùn)動(dòng)波動(dòng) (劑末現(xiàn)象, “開-關(guān)”波動(dòng))運(yùn)動(dòng)障礙 (峰劑量, 雙相的, “關(guān)”期肌張力障礙)精神狀態(tài)改變 (精神錯(cuò)亂, 幻覺(jué), 精神異常),,,,隨時(shí)間變化對(duì)左旋多巴的反應(yīng),平穩(wěn)，持續(xù)臨床反應(yīng) 運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥發(fā)生率較低,癥狀控制時(shí)間縮短 運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥發(fā)生率增加,臨床癥狀控制較差 “開”期時(shí)間與運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥相關(guān),,ELLDOPA,新診斷帕金森病患者服用左旋多巴600mg/天治療僅9個(gè)月后16% 的患者出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙30%出現(xiàn)

3、劑末現(xiàn)象,,帕金森病的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥,運(yùn)動(dòng)波動(dòng)、劑末現(xiàn)象、運(yùn)動(dòng)障礙相關(guān)因素:左旋多巴的使用、服用時(shí)間、總服藥劑量多巴胺受體的脈沖性刺激*黑質(zhì)退變的嚴(yán)重程度患者年齡,,左旋多巴治療持續(xù)時(shí)間和運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)生頻率,,提倡持續(xù)多巴胺刺激-依據(jù),由于L-Dopa長(zhǎng)期治療中的許多問(wèn)題，尤其是 運(yùn)動(dòng)波動(dòng), 可以暫時(shí)用持續(xù)的靜脈注射來(lái)緩解，以保持穩(wěn)定的血液濃度。對(duì)多巴胺能突觸后受體的間斷性刺激是非生理性的，所引起紋狀體及其下游結(jié)構(gòu)變化與多巴胺治

4、療的并發(fā)癥有關(guān)。,,CDS的概念——持續(xù)性的多巴胺能刺激,,,Levodopa: 標(biāo)準(zhǔn)片，控釋片和水溶片 在正常的胃腸動(dòng)力下，控釋片有6小時(shí)相對(duì)穩(wěn)定的血漿濃度 。對(duì)于輕-中度患者特別是尚未出現(xiàn)與dopa有關(guān)的異動(dòng)癥時(shí)應(yīng)首選控釋片。,,,在疾病的后期，胃腸動(dòng)力不穩(wěn)定，L-dopa的吸收也不穩(wěn)定. 此時(shí)建議使用普通片，需要時(shí)讓患者咬碎藥片或是用水溶片，使藥物使用的間歇期縮短。最佳方法可用持續(xù)靜脈注射。有一種十二指腸注入系統(tǒng)可保持良

5、好反應(yīng)達(dá)7年以上，但操作復(fù)雜。,,起始藥物選擇,抗膽堿能藥物左旋多巴麥角類多巴胺受體激動(dòng)劑非麥角類多巴胺受體激動(dòng)劑單胺氧化酶抑制劑,,帕金森病的初始治療 2002,對(duì)于PD的初始治療主要針對(duì)其運(yùn)動(dòng)癥狀L-Dopa和多巴胺受體激動(dòng)劑均可作為首選的開始治療藥物（A類/Ⅰ、Ⅱ級(jí)證據(jù)）L-Dopa對(duì)于運(yùn)動(dòng)癥狀的改善明顯，但有增加運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的危險(xiǎn)。司來(lái)吉蘭有改善癥狀作用（Mild),但還沒(méi)有確切的神經(jīng)保護(hù)作用證據(jù)。Migasa

6、ki JM,et al.Neurology,2002,5:11-17,,帕金森病的初始治療 2006,PD診斷確定后，首先做的并非是給予處方?；颊呓逃?社會(huì)上錯(cuò)誤的認(rèn)識(shí)飲食習(xí)慣、生活方式藥物所起的作用Tarsy D. Initial treatment of Parkinson's disease. Curr Treat Options Neurol. 2006,8(3):224-35,,帕金森病的初始治療

7、 2006,根據(jù)患者的年齡、在職狀況、職業(yè)特征、體力活動(dòng)的強(qiáng)度、對(duì)自身形象的關(guān)注程度等。還要根據(jù)患者的癥狀。如 L-dopa 對(duì)嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)癥狀，抗膽堿藥物對(duì)70歲以下以震顫為主要癥狀時(shí)，多巴胺受體激動(dòng)劑在年輕患者，有出現(xiàn)dyskinesias 和 fluctuations傾向，癥狀相對(duì)較輕時(shí)。L-dopa和多巴胺受體激動(dòng)劑都可作為開始治療的藥物。 要重視非運(yùn)動(dòng)癥狀的處理。,,藥物名稱 半衰期 (小時(shí))息寧&

8、#174;卡比多巴/左旋多巴 1-1½森福羅®(普拉克索) 8-12Requip®(羅匹尼羅)6-8Permax®(培高利特)* 7-16Cabeser®(卡麥角林) 65-100*培高利特的半衰期未經(jīng)最后確認(rèn),多巴胺能藥物的半衰期,,左旋多巴,,,左旋多巴,羅匹尼羅,,,左旋多巴,普拉克

9、索,未發(fā)生運(yùn)動(dòng)障礙的患者比例,半衰期長(zhǎng)的藥物延遲帕金森病運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生,未發(fā)生運(yùn)動(dòng)障礙的患者比例,時(shí)間 (天),殘留功能狀態(tài),P = .0003,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,培高利特,,,,,,,,,,,,,,0,25,50,75,100,0,1,2,3,4,5,時(shí)間 (年),,

10、,,,,,,,,,,,,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0,200,400,600,800,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0.0,0.3,0.5,0.8,1.0,0,3,6,9,12,15,21,24,27,30,33,36,時(shí)間 (月),Olanow and Obeso, 2000; Oertel et al, 2006; Parkinson Study Group, 2000; Rascol et al,

11、2000,多巴胺激動(dòng)劑可以延遲運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)生。一旦使用左旋多巴，運(yùn)動(dòng)障礙發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)則回到基線水平,,多巴胺受體激動(dòng)劑維持治療,年數(shù) 1 2 3 4 5 普拉克索 84 67 54

12、 41 - 羅匹尼羅 88 69 56 45 34卡麥角林 65 55 42 37 36在最初

13、1-5年中，仍然使用多巴胺受體激動(dòng)劑單藥治療的患者比例,,,,多巴胺受體激動(dòng)劑使用,緩慢滴定劑量 – 特別在用藥初期滴定至最大耐受劑量 延遲左旋多巴的使用，除非一種多巴胺受體激動(dòng)劑不能滿意地控制癥狀與左旋多巴聯(lián)合使用以使左旋多巴劑量最小化診斷后即使用多巴胺受體激動(dòng)劑？,,推薦的一線治療藥物選擇:,與下列指南一致:The American Academy of Neurology Clinical-practise guide

14、line The Movement Disorder SocietyEvidence based recommendation for PD therapy,Start therapy with a non-ergot dopamine agonist because of the low risk of motor complications during the first 5 treatment years.*,循證醫(yī)學(xué)推薦,

15、N.N.: Neurology 1993 43:1296-7; Miasaki JM.: Neurology 2002 58:11-17Goetz CG.: Movement Disorder 2002 (17) Suppl4:S1-166; Goetz CG: Movement Disorder 2005 20:523-39,*no patient preference; <70 years old, cognitive ab

16、ility intact. Nutt JG.: NEJM 2005 (333) 10:1021-27,,,何時(shí)開始,診斷后馬上開始治療或者等到癥狀開始影響生活才開始治療,,帕金森病病理分級(jí): Braak 2003,帕金森病病理并非始于黑質(zhì)致密部運(yùn)動(dòng)前期1：(延髓:IX,X運(yùn)動(dòng)神經(jīng)背核,前嗅核,嗅球,中央網(wǎng)狀帶)嗅覺(jué)；運(yùn)動(dòng)前期2：(延髓和橋腦被蓋:尾狀核、中縫核, 巨細(xì)胞核, 基底前腦和中間皮質(zhì), 藍(lán)斑下區(qū)合成物)睡眠，頭痛，運(yùn)動(dòng)

17、減少，情感；運(yùn)動(dòng)前期3：(+中腦:黑質(zhì)致密部) 色覺(jué)，體溫調(diào)節(jié)，認(rèn)知，抑郁，背疼；期4：四主癥；期5：(新皮層) 運(yùn)動(dòng)波動(dòng)，頻發(fā)疲勞；期6：(新皮層) 錯(cuò)亂，視幻覺(jué)，癡呆，精神癥狀,,早期使用的優(yōu)點(diǎn),改變多巴胺能的癥狀維持生活質(zhì)量維持癥狀控制支持代償性機(jī)制延緩進(jìn)程?,,Neuroprotection,很多化合物在PD動(dòng)物模型、細(xì)胞培養(yǎng)中證實(shí)能預(yù)防神經(jīng)變性。 直接的抗氧化劑 ( vitamins E and C), 抗

18、炎癥藥物 (COX-2抑制劑), 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 (glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) 輔酶Q, 抗凋亡化合物（the caspase inhibitor minocycline.）,,,間接抗氧化應(yīng)急-改變神經(jīng)元活性多巴胺激動(dòng)劑 尼古丁和咖啡因 ?-氨基丁酸激動(dòng)劑 谷氨酸拮抗劑,,,,,Caspaseactivation,細(xì)胞凋亡(胞核改變 &

19、; 細(xì)胞死亡),,自由基,細(xì)胞色素C,線粒體損害MPTP/MPP+,,,,TNF-? 受體,,,,興奮毒性,谷氨酸受體(NMDA),? Ca2+,普拉克索增加 Bcl-2, Bcl-xl,,普拉克索可能會(huì)誘導(dǎo)產(chǎn)生營(yíng)養(yǎng)因子,Blum D et al. Prog Neurobiol. 2001;65:135-172; Tatton G et al. Ann Neurol. 2003; 53(suppl 3):S61-S72.,,,

20、蛋白聚集,,,NMDA, N-methyl-D-aspartate; BDNF, brain-derived neurotrophic factor; MPTP, 1-Methyl-4-Phenyl-1,2,3,6-Tetrahydropyridine; MPP+, 1-methyl-4-phenylpyridinium; TNF-?, tumor necrosis factor-?,多巴胺受體激動(dòng)劑：抑制細(xì)胞功能障礙的多重通路,,,

21、,,,,,,,,= 抑制,,,CALM-PD – 紋狀體 123I-?-CIT* 攝取 (SPECT?),*2beta-caboxymethyl-3beta-(4-iodophenyl) tropane; ?Single photon emission computerized tomography,Parkinson Study Group. JAMA. 2002;287(13):1653-61,(%) 自基線平均改變程度,,,,,,

22、,,,-30,-20,-10,0,10,觀察間隔 (月),0,10,20,30,40,50,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,普拉克索,左旋多巴,(39),(36),(35),(33),(39),,,,,,,,(n=82),(32),,,因此從病理機(jī)制、非運(yùn)動(dòng)癥狀的治療、延遲左旋多巴的使用、持續(xù)多巴胺能刺激等方面都支持早期進(jìn)行適當(dāng)?shù)纳窠?jīng)保護(hù)治療。建議早期使用多巴胺受體激動(dòng)劑以及MAO-B抑制劑。,,,,,,,,,抑郁驚恐發(fā)作,

23、,,疼痛綜合癥,,,,其他非運(yùn)動(dòng)癥狀,,PD 非運(yùn)動(dòng)癥狀,睡眠障礙,帕金森病,精神癥狀,自主癥狀,腸道癥狀,癡呆,泌尿癥狀,幻覺(jué),體位性低血壓,嗅覺(jué)損害,,,,,,,,,,,,,,,,,,,體溫異常,,多巴胺能治療不能很好控制的癥狀包括,,自主神經(jīng)功能障礙-嗅覺(jué)障礙,嗅覺(jué)障礙高達(dá)90%的PD患者，是運(yùn)動(dòng)癥狀的潛在的臨床前指標(biāo)。嗅覺(jué)障礙作為PD臨床前指標(biāo)。,,睡眠障礙的表現(xiàn),RLS和周期性肢體運(yùn)動(dòng)RBD白天過(guò)度嗜睡失眠睡眠呼

24、吸紊亂,,神經(jīng)精神癥狀,抑郁，淡漠，焦慮注意缺陷幻覺(jué)、妄想癡呆緘默（可能由藥物引起）強(qiáng)迫行為、偏執(zhí)、譫妄,,神經(jīng)精神癥狀-癡呆,25-30%的PD患者出現(xiàn)癡呆。最近有研究發(fā)現(xiàn)PDD高達(dá)80%。還有提出PD-MCI的診斷。應(yīng)用Petersen的診斷標(biāo)準(zhǔn)，PD-MCI患者每年15%轉(zhuǎn)變?yōu)镻DD.,Galvin JE Neurology 2006,,神經(jīng)精神癥狀-幻覺(jué),幻視部分患者常在起病時(shí)就出現(xiàn)幻視，而隨著疾病的進(jìn)展，常會(huì)出

25、現(xiàn)更多的嚴(yán)重癥狀，如妄想、偏執(zhí)、譫妄。偶而僅會(huì)出現(xiàn)幻聽或幻聽合并幻視。,,從藥物與紋狀體D2受體較低的結(jié)合率可預(yù)知錐體外系癥狀的風(fēng)險(xiǎn)降低,Kasper et al 1999,,,氯氮平,喹硫平,利培酮 3 mg (n=5),奧氮平 18 mg (n=6),利培酮 8 mg (n=6),氟哌啶醇 13 mg (n=6),,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,D2 受體結(jié)合率 (%),錐體外系癥狀,,(n=3),(n=4

26、),600 mg,475 mg,,非典型抗精神病藥對(duì)帕金森病的精神障礙的療效比較,,,,,,,,,,精神癥狀改善,PD惡化,Friedman & Factor 2000,77%,70%,85%,28%,38%,13%,利培酮(n=82),奧氮平 (n=130),喹硫平(n=123),,抑郁癥狀在帕金森病中的發(fā)生率大約40%－60％的帕金森病在病程中有抑郁5%的抑郁癥狀發(fā)生在帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)前或運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)的一年之內(nèi)；

27、一項(xiàng)研究報(bào)告： 帕金森病抑郁的患病率為47%，發(fā)病率1.9%， 并有38%的病人合并有焦慮。,PD的抑郁癥狀發(fā)生率,,神經(jīng)精神癥狀-抑郁,30%可在運(yùn)動(dòng)癥狀前發(fā)生。抑郁是預(yù)示患者生活質(zhì)量的最重要的指標(biāo)。我們?cè)诓煌瑫r(shí)期的研究都表明PD患者抑郁達(dá)到70-80%。建議使用5-HT再攝取抑制劑和多巴胺受體激動(dòng)劑（普拉克索）。,,Barone, P,,HAM-D 17,1.05mg/d – 3.15 mg/d,50 mg/d,(