帕金森病的診斷及治療

1、帕金森病的診斷及治療進(jìn)展,吉大二院神經(jīng)內(nèi)科胡國華教授 博士生導(dǎo)師,帕金森?。≒D），又稱震顫麻痹，由英國醫(yī)生James Parkinson首先描述，是一種中老年人常見的運(yùn)動障礙疾病，以黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性缺失和路易小體形成為病理特征，臨床表現(xiàn)為靜止性震顫、運(yùn)動遲緩、肌強(qiáng)直及姿勢步態(tài)異常等。65歲以上老年人群患病率為2%。目前我國PD患者人數(shù)已超過200萬。,帕金森病,帕金森病的進(jìn)展過程,基因突變（遺傳因素）氧化應(yīng)激蛋白降解功能

2、障礙炎性/免疫反應(yīng)環(huán)境毒素線粒體功能障礙年齡老化興奮性氨基酸……,,,目前發(fā)病機(jī)制尚未明確---研究表明下列因素均與PD發(fā)生有關(guān),,帕金森病,帕金森病發(fā)病機(jī)制,帕金森病病理診斷標(biāo)準(zhǔn),①多巴胺能神經(jīng)元減少 (>50%)和黑質(zhì)中存在膠質(zhì)細(xì)胞②在黑質(zhì)或藍(lán)斑中至少存在一個路易小體(在這些區(qū)域的3~4張病理切片，不重疊 )③沒有能產(chǎn)生其他帕金森癥的病理證據(jù),帕金森病的神經(jīng)病理,黑質(zhì)神經(jīng)元存在,帕金森病病理并非始于黑質(zhì)致密部

3、——Braak病理分級,運(yùn)動前期1：（延髓:IX,X運(yùn)動神經(jīng)背核,前嗅核,嗅球,中央網(wǎng)狀帶）嗅覺障礙。運(yùn)動前期2：（延髓和橋腦被蓋：中縫核尾側(cè)，網(wǎng)狀巨細(xì)胞核(NRMC)，藍(lán)斑－藍(lán)斑下區(qū)復(fù)合體LC）睡眠，頭痛，運(yùn)動減少，情感障礙。運(yùn)動前期3：（中腦: 黑質(zhì)致密部SN，杏仁核A，中腦被蓋部橋腦大腦腳核PPN，基底前腦巨細(xì)胞核）色覺，體溫調(diào)節(jié)，認(rèn)知，抑郁，背疼。期4：（丘腦和基底節(jié)）四主癥。期5：（新皮層多模式）運(yùn)動波動，頻發(fā)疲勞。

4、期6：（新皮層單模式）錯亂，視幻覺，癡呆，精神癥狀。,大腦,中腦,橋腦,延髓,腦內(nèi)存在多條DA遞質(zhì)通路，重要的是黑質(zhì)—紋狀體通路，該通路DA能神經(jīng)元在黑質(zhì)致密部，正常時自血流攝人 酪氨酸羥化酶 ( TH） 左旋酪氨酸 左旋多巴(L-Dopa) 多巴脫羧酶（DDC） DA DA通過黑質(zhì)—紋狀

5、體束作用于殼核和尾狀核細(xì)胞。 單胺氧化酶抑制劑（細(xì)胞內(nèi)） DA 抑制 高香草酸(HVA) 兒茶酚—氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（外周）對該病治療藥物的研制多基于這些理論,,,,,,,,帕金森病的生化病理,運(yùn)動癥狀靜止性震顫肌強(qiáng)直運(yùn)動遲緩姿勢平衡障礙,非運(yùn)動癥狀:精神癥狀：抑郁、焦慮，認(rèn)知障礙，幻覺，淡漠，睡眠障礙自主神經(jīng)癥狀：便秘，體位性低血壓，

6、多汗， 性功能障礙，排尿障礙，流涎感覺障礙：嗅覺障礙，麻木，疼痛，痙攣，不安腿綜合征 累及非多巴胺能經(jīng)元(膽堿、腎上腺素、五羥色胺、GABA),帕金森病的臨床特征,帕金森病運(yùn)動癥狀,運(yùn)動步態(tài)和軸位姿勢軸位上的姿勢改變在床上翻身困難步態(tài)緩慢，拖步慌張步態(tài)上、下肢遠(yuǎn)端癥狀小字癥精細(xì)動作損害靜息性震顫足趾扭轉(zhuǎn)痙攣,頭部癥狀面具臉說話猶豫、語調(diào)低平及構(gòu)音障礙瞬目減少眼球調(diào)節(jié)障礙強(qiáng)迫性閉眼吞咽困難流涎,

7、帕金森病非運(yùn)動癥狀,非運(yùn)動性,精神和睡眠？發(fā)生于疾病前的人格改變抑郁焦慮非常逼真的夢斷續(xù)的睡眠感覺麻木和刺痛感感覺異常：如溫?zé)岣徐o坐不能：感覺不安嗅覺缺失視覺集中敏感性受損,植物神經(jīng)直立性低血壓胃腸運(yùn)動受損膀胱功能障礙體溫調(diào)節(jié)障礙瞳孔對光反射減弱脂溢性皮炎體重減輕性功能障礙,Sleep,Balance Problems,Memory Loss,Pain,Anxiety,Depression,調(diào)查

8、顯示：帕金森患者非運(yùn)動癥狀帶來的生活質(zhì)量的下降更甚于運(yùn)動癥狀帶來的影響,UK Parkinson’s disease society survey, 2004,帕金森病的輔助檢查,血、腦脊液常規(guī)化驗(yàn)均無異常CT、MRI檢查亦無特征性改變下列項(xiàng)目對診斷有一定意義： 生化檢測：采用高效液相色譜可檢測到腦脊液和尿中高香草酸（HVA）含量降低。 基因診斷：采用DNA印記技術(shù)、PCR、DNA序列分析等可能發(fā)現(xiàn)基因突變。 功能

9、顯像診斷：采用PET或SPECT進(jìn)行特定的放射性核素檢測，可顯示腦內(nèi)多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（DAT）功能顯著降低。但目前輔助檢查在PD診斷的應(yīng)用中尚不能起到重要的作用，臨床上目前也不被廣泛采用。,帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn),運(yùn)動減少： 隨意運(yùn)動在始動時緩慢，疾病進(jìn)展后，重復(fù)性動作的 運(yùn)動速度及幅度均降低。至少符合下述一項(xiàng)：⑴肌肉僵直；⑵ 靜止性震顫4-6Hz；⑶ 姿勢不穩(wěn)（非原發(fā)性視覺、前庭功能、腦功能及本體感受功能障礙造成）還需

10、要至少符合下列各項(xiàng)條件中3個或3個以上：⑴ 單側(cè)起病，⑵ 靜止性震顫，⑶ 逐漸進(jìn)展，⑷ 發(fā)病后多為持續(xù)性的不對稱性受累，⑸ 對左旋多巴的治療反應(yīng)非常好（70-100%），⑹左旋多巴導(dǎo)致的嚴(yán)重的異動癥，⑺ 左旋多巴的治療效果持續(xù)5年或5年以上，⑻ 臨床病程10年或10年以上,帕金森病的鑒別診斷,1.特發(fā)性震顫2.帕金森綜合征 藥物性 中毒性 腦炎后

11、外傷性 血管性,3.帕金森疊加綜合征 多系統(tǒng)萎縮 橄欖橋小腦萎縮 （OPCA) Shy-Drager (SDS) 紋狀體黑質(zhì)變性 （SND） 進(jìn)行性核上性麻痹

12、 皮質(zhì)基底節(jié)變性,,,,帕金森病的治療目標(biāo),帕金森病藥物治療注意事項(xiàng),掌握好用藥時機(jī)，即疾病早期無需特殊治療，應(yīng)鼓勵患者進(jìn)行適度的活動如體育鍛煉，若疾病影響患者的日常生活和工作能力時可進(jìn)行藥物治療。堅(jiān)持”細(xì)水長流，不求全效“的用藥原則?！癓OW”和“slow”的原則，即盡可能的維持低劑量，增加劑量應(yīng)當(dāng)緩慢。強(qiáng)調(diào)治療個體化。,帕金森病藥物療原則,合理用藥有利延緩病程，減少副作用，改善癥狀輕型及年輕患者以功能鍛煉為主，選用抗

13、膽堿藥、多巴胺受體激動劑、單胺氧化酶抑制劑、金剛烷胺等藥物中一種，推遲使用左旋多巴。失代償期工作/生活已受影響，使用多巴制劑，或與以上藥物合用，以最小劑量獲得最佳療效。,帕金森病藥物治療,多巴胺受體激動劑多巴替代治療: Madopar, Sinemet 單胺氧化酶B抑制劑：Selegiline、Lazabemide、 Rasagiline、Zydi

14、s Selegiline兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑：Tolcapone, Entacapone; Stalevo促多巴釋放劑：金剛烷胺抗膽堿能藥：安坦等腺苷A2A受體拮抗劑Vit E; CoQ10; Vitaline CoQ10,多巴胺替代療法,左旋多巴60年代用于臨床，至今仍是最有效藥物，L-多巴進(jìn)入

15、腦內(nèi)脫羧成DA，補(bǔ)充黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)DA不足，達(dá)到治療目的。為避免大量L·多巴外圍脫羧引起DA外圍副作用，臨床多用復(fù)方制劑，其中加入外周脫羧酶抑制劑（DDC-I）。脫羧酶抑制劑不能通過血腦屏障，僅在外周發(fā)揮作用。,多巴胺替代療法,美多巴(Madopar)：L-多巴+卞絲肼，為標(biāo)準(zhǔn)劑。息寧(Sinemet)：L-多巴+卡比多巴，為控釋劑，每日兩次口服即可。 由于美多巴為標(biāo)準(zhǔn)制劑，口服后起效快，有一個藥物作用高峰期，可使患者

16、感覺到最佳治療效果，目前我們臨床上常采用此種藥物。,多巴胺替代療法,長期（5-12年）服用左旋多巴出現(xiàn)的主要并發(fā)癥：癥狀波動：①療效減退或劑末惡化 ②開關(guān)現(xiàn)象異動癥：①劑峰運(yùn)動障礙 ②雙相運(yùn)動障礙 ③肌張力障礙精神癥狀：如抑郁、焦慮、幻覺、欣快、輕度躁狂及精神錯亂等。長期應(yīng)用L-多巴2-5年療效降低： 考慮與病情進(jìn)展、藥物代謝產(chǎn)物，如單胺類物質(zhì)及自由基的毒性作用有關(guān)。左旋多巴的副作用：消化系統(tǒng)如惡心、嘔吐及腹部不適

17、。心血管系統(tǒng)如心律失常，直立性低血壓等。泌尿系統(tǒng)如尿潴留、尿失禁及加重便秘等。神經(jīng)系統(tǒng)如不寧、失眠、幻覺及妄想等。,多巴胺替代療法,配伍禁忌 氟哌丁醇、利血平、芬太尼增加肌張力； 苯妥英鈉、VitB6降低L-多巴療效； 胍乙啶、甲基多巴致低血壓；

18、 泮可羅寧，單胺氧化酶A型致高血壓； 吩噻嗪類致錐體外系副作用； 擬交感神經(jīng)藥，如腎上腺素、麻黃素、異丙基腎上腺素，增加L-多巴外周副作用； 與罌粟堿有對抗作用,多巴胺替代療法,用藥禁忌癥：嚴(yán)重心衰精神病青光眼潰瘍病體位性低血壓癲癇心律失常妊娠,麥角類衍生物 溴隱亭(bromocriptine) 培高利特(pergolide) 麥角乙脲

19、(lisuride) α-二氫麥角隱亭(α-DHEC，Cripar) 卡麥角林(cabergoline)非麥角類衍生物 普拉克索(pramipexole，森福羅) 吡貝地爾(piribedil)緩釋劑（泰舒達(dá)） 羅匹尼羅(ropinirole) 阿樸嗎啡(APOKYN，Apomorphine)：針劑 羅替戈汀(Rotigotine)：硅樹膠貼劑（透皮貼片）,多巴胺受體激動劑,

20、在早期PD患者中單藥使用的作用改善運(yùn)動功能及日?；顒幽芰ν七t運(yùn)動并發(fā)癥的發(fā)生推遲左旋多巴的使用在晚期PD患者中合并左旋多巴治療的作用減少關(guān)期時間，增加開期時間減少左旋多巴的劑量降低異動癥發(fā)生的風(fēng)險 具體作用機(jī)制如下,多巴胺受體激動劑,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

21、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,激活的受體,Nigrostriatal nerve terminals,,紋狀體多巴胺 受體,紋狀體神經(jīng)元,,多巴胺,正常的神經(jīng)元功能,,,,,,,,正常人,,,未激活的受體,,,,,,,激活的受體,,,,,,,,,Nigrostriatal nerve terminals,,紋狀體多巴胺受體,紋狀體神經(jīng)元,多巴胺,正常神經(jīng)元功能,,,,,,,,,,,,,,,

22、,,,,,,,,,,,,,,,Nigrostriatal nerve terminals,,,,,,,,,,,,,,,,帕金森患者,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,紋狀體 多巴胺受體,紋體神經(jīng)元,未激活的受體,激活的受體,正常神經(jīng)元功能,,,,,,,,普拉克索,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Nigrostriatal nerve terminals,,,,,,

23、,,服用多巴胺受體激動劑的帕金森患者,優(yōu)點(diǎn) 在體內(nèi)不經(jīng)轉(zhuǎn)化，可繞過發(fā)生退行性變的DA神經(jīng)元，直接作用于受體。腸道吸收快，易通過BBB。作用于特異受體，半衰期長，有多種給藥途徑供選用。與L—多巴合用可減少L—多巴用量，減少其副作用。推遲L—多巴用藥有神經(jīng)保護(hù)作用：清除羥自由基、NO,多巴胺受體激動劑,缺點(diǎn)療效較L-多巴差；副作用：精神癥狀消化道癥狀神經(jīng)癥狀直立性低血壓紅斑狼瘡,副作用的產(chǎn)生主要與激動中樞及外周

24、DA受體有關(guān),多巴胺受體激動劑,抗膽堿能藥物-安坦,通過維持紋狀體內(nèi)乙酰膽堿和多巴胺兩種神經(jīng)遞質(zhì)的平衡，使臨床癥狀達(dá)到改善。對震顫和肌強(qiáng)直有效，對運(yùn)動遲緩療效差。適用于震顫突出且年齡較輕的患者?？捎锌诟?、唾液和汗液分泌減少、視物模糊、便秘和尿潴留等，也可出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如妄想及精神錯亂等。青光眼及前列腺肥大者禁用。長期應(yīng)用抗膽堿能藥物可影響記憶功能，對老年患者尤應(yīng)引起注意。,增加多巴胺釋放藥物,金剛烷胺可促進(jìn)神經(jīng)末梢釋放多

25、巴胺和減少多巴胺再攝取。能改善帕金森病的震顫、肌強(qiáng)直和運(yùn)動遲緩等癥狀。適用于輕癥患者，可單獨(dú)使用，但療效維持不過數(shù)月。也可與其它抗帕金森藥物合用。副作用：頭暈、失眠、抑郁、踝部水腫、下肢網(wǎng)狀青斑,抑制多巴胺降解的藥物,單胺氧化酶B抑制劑(MAO-B)：司來吉林（丙炔苯丙胺）可阻止多巴胺降解，增加腦內(nèi)多巴胺含量。與復(fù)方左旋多巴合用有協(xié)同作用，可減少約1/4的左旋多巴的用量，能延緩開-關(guān)現(xiàn)象的出現(xiàn)?？蓡为?dú)應(yīng)用或與左旋多巴聯(lián)合用于

26、治療早期或中晚期帕金森病患者。副作用有疲倦、口干、惡心、失眠、多夢、幻覺等。該藥與維生素E合用，被稱為經(jīng)典的DATATOP方案。精神病患者慎用。,抑制多巴胺降解的藥物,兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（COMTI）：托卡朋、恩他卡朋通過抑制左旋多巴在外周代謝，維持左旋多巴血漿濃度的穩(wěn)定，加速通過血腦屏障，增加腦內(nèi)紋狀體多巴胺的含量。該藥物單獨(dú)使用無效，需與美多巴或息寧合用方可增加療效，減少波動反應(yīng)。副反應(yīng)短暫而輕微，仍以運(yùn)動障

27、礙、惡心為主。其他不良反應(yīng)有腹瀉、食欲減退、尿色加深等。,其他治療,神經(jīng)營養(yǎng)因子：包括酸性與堿性纖維母細(xì)胞生長因子、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子、上皮生長因子、實(shí)驗(yàn)中能加強(qiáng)DA神經(jīng)元存活，未用于臨床?，F(xiàn)已使用的有GM-I。氯氮平，改善“開-關(guān)”現(xiàn)象，靜止震顫，精神癥狀。25~100mg/日。自由基清除劑 。 Na+通道阻滯劑，慢心律，改善強(qiáng)直?；蛑委?，將正?；?qū)肽X內(nèi)，經(jīng)轉(zhuǎn)錄，使L-酪氨酸轉(zhuǎn)變成DA。,手術(shù)治療,手

28、術(shù)治療適用于藥物治療無效、不能耐受或出現(xiàn)異動癥的患者。丘腦毀損術(shù)：蒼白球毀損術(shù)：腦深部電極刺激術(shù)（DBS）：手術(shù)治療可改善癥狀，但術(shù)后仍需服藥。,,基因治療,酪氨酸羥化酶基因轉(zhuǎn)染成肌細(xì)胞移植給PD動物， 行為改善．DA神經(jīng)元營營養(yǎng)因子為基因載體植入PD動物有DA表達(dá).,康復(fù)治療,康復(fù)治療對改善帕金森病癥狀有一定作用，通過對患者進(jìn)行語言、進(jìn)食、走路及各種日常生活的訓(xùn)練和指導(dǎo)科改善患者生存質(zhì)量。晚期臥床患者應(yīng)加強(qiáng)護(hù)理，減少并發(fā)