帕金森病的診斷和鑒別診斷

1、帕金森病的診斷和鑒別診斷Diagnosis of PD on Cases and Video,徐評議中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)科,帕金森病,發(fā)病情況:,我國帕金森病(PD)＞200萬↑Zhang Z, et al. Lancet. 2005,無癥狀前10～20年，黑質(zhì)多巴胺(DA)神經(jīng)元大量變性,病理發(fā)展：,發(fā)病機(jī)制:,替代療法5～年后逐漸失效, 難以控制的不良反應(yīng);且DA神經(jīng)元持續(xù)變性,需發(fā)展新的治療方法，干預(yù)疾病發(fā)展,治療現(xiàn)狀:

2、,發(fā)病機(jī)制不清:環(huán)境因素、遺傳易感、老年背景,社區(qū)PD病人未診率,－張振馨教授，2005 Lancet,中國PD病人不但數(shù)量多,而且增長趨勢最猛。(Dorsey et al., Neurology 2007),帕金森病在中國,Genotype-phenotype correlation,Dickson et al, Lancet Neurol 2009; 8: 1150–57,帕金森病的發(fā)病機(jī)制,,,Loss of nigral cel

3、ls Presence of Lewy bodiesDeposition of reactive microglia and other inflammatory cells,Shults, PNAS 2006; 103:1661,帕金森病的病理學(xué)標(biāo)志,運(yùn)動癥狀靜止性震顫肌強(qiáng)直運(yùn)動遲緩姿勢平衡障礙,非運(yùn)動癥狀:精神癥狀：抑郁、焦慮，認(rèn)知障礙，幻覺，淡漠，睡眠障礙自主神經(jīng)癥狀：便秘，體位性低血壓

4、，出汗，性功能障礙，排尿障礙，流涎。感覺障礙：麻木，疼痛，痙攣，RLS，嗅覺障礙,帕金森病的臨床癥狀,Jankovic. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2008;79(4):368-376. Bhidayasiri. Postgrad Med J. 2005;81(962):756-762. Berardelli et al. Brain. 2001;124(pt 111):2131-2146.

5、 Weintraub et al. Am J Manag Care. 2008;14(2 suppl):S40-S48.,帕金森病的早期癥狀,帕金森病早期癥狀-嗅覺減退,07 March 2024,PLEASE INSERT Presentation title,9,,Braak H et al. Stages in the development of Parkinson's disease related pathology

6、. Cell Tissue Res 2004; 318: 121-134.,病理進(jìn)程圖示展示了PD的并請進(jìn)程，從最早期癥狀（常為非運(yùn)動癥狀）到疾病診斷和貫穿早期而和晚期的疾病治療。,早期（穩(wěn)定）動作遲緩強(qiáng)直靜息性震顫（伴或不伴非運(yùn)動癥狀）,－10年,0年,2年,5年,10年,15年,出現(xiàn)運(yùn)動癥狀,臨床前期嗅覺喪失快速眼動時相睡眠障礙便秘焦慮抑郁色覺損害,晚期運(yùn)動并發(fā)癥劑末現(xiàn)象/異動癥步態(tài)和平衡障礙構(gòu)

7、音障礙,非運(yùn)動并發(fā)癥認(rèn)知下降/癡呆抑郁精神癥狀自主神經(jīng)功能障礙睡眠-覺醒失調(diào),,,臨床表現(xiàn),70歲以上發(fā)病 者, 可不出現(xiàn)震顫,部分患者可合 并姿勢性震顫,1. 靜止性震顫(static tremor),姿勢性震顫,幻燈片所用視頻\1.1.mp4,鉛管樣強(qiáng)直 (lead-pipe rigidity) 屈肌&伸肌均受累, 被動運(yùn)動關(guān)節(jié)阻力 始終增高, 似彎曲 軟鉛管

8、,臨床表現(xiàn),2. 肌強(qiáng)直(rigidity),特點(diǎn): 被動運(yùn)動關(guān)節(jié)時阻力增加,鉛管樣強(qiáng)直,幻燈片所用視頻\20110909020.wmv,面具臉(masked face)表情肌活動少, 雙眼凝視, 瞬目減少,臨床表現(xiàn),3. 運(yùn)動遲緩(bradykinesia),行走&轉(zhuǎn)身緩慢,運(yùn)動遲緩特點(diǎn):隨意運(yùn)動減少&緩慢,幻燈片所用視頻\2.0.wmv,幻燈片所用視頻\20110909022.wmv,臨床表現(xiàn),3. 運(yùn)動遲緩(br

9、adykinesia),行走&轉(zhuǎn)身緩慢,運(yùn)動遲緩特點(diǎn):隨意運(yùn)動減少&緩慢,幻燈片所用視頻,抽動穢眼語綜合征所用視頻,幻燈片所應(yīng)用視頻,啟動困難-H-Y ranking,,I 期 ： 單側(cè)受影響II 期 ： 雙側(cè)受影響但無姿勢平衡障礙 III 期 ： 出現(xiàn)姿勢平衡障礙IV 期 ： 病人日常生活明顯受限 ，但在他人幫助下仍可進(jìn)行 一定活動V 期 ： 病人生活完全不能自理 ，必須臥床,幻燈片所用視頻\啟

10、動困難5.mp4,轉(zhuǎn)身緩慢,幻燈片所用視頻\轉(zhuǎn)身緩慢5.mp4,幻燈片所用視頻\轉(zhuǎn)身緩慢,帕金森藥物治療后-森福羅,幻燈片所用視頻\帕金森藥物治療后3.mp4幻燈片所用視頻\帕金森藥物治療后2.mp4幻燈片所用視頻\帕金森藥物治療后4.mp4,幻燈片所用視頻\珂丹+美多巴治療后,手指精細(xì)動作困難&僵住,3. 運(yùn)動遲緩(bradykinesia),小寫癥(micrographia),臨床表現(xiàn),轉(zhuǎn)彎時軀干僵硬, 用 連續(xù)

11、小步使軀干與頭 部一起轉(zhuǎn)動,自坐位\臥位起立困難 行走時小步前沖(慌張 步態(tài) festination gait),4. 姿勢步態(tài)異常,慌張步態(tài),臨床表現(xiàn),幻燈片所用視頻\帕金森-森福羅后-2.mp4,慌張步態(tài),幻燈片所用視頻\陳漢雄慌張步態(tài).mp4,輔助檢查,計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT） 可發(fā)現(xiàn)腦萎縮、腔隙性腦梗死等磁共振成像（MRI） 可發(fā)現(xiàn)腦萎縮、腔隙性腦梗死等無特異性改變，可用于排除其

12、他因素誘發(fā)的帕金森綜合征,②基因檢測: DNA技術(shù)檢查PD致病基因和相關(guān)基因突變,①生化檢測: 高效液相色譜(HPLC)檢測CSF顯示HVA↓,輔助檢查,③PET & SPECT檢測: 早期顯示腦內(nèi)DAT功能顯著 ↓ , DA遞質(zhì)合成↓, 早期診斷&病情監(jiān)測,④血&CSF檢查無異常, CT\MRI檢查無特征性所見,PD腦紋狀體DAT功能逐漸顯著降低,基線,22月,34月,46月,125I-β-CIT 示蹤DA轉(zhuǎn)運(yùn)

13、體PET成像,輔助檢查,N. Pavese, D.J. Brooks / Biochimica et Biophysica Acta 1792 (2009) 722–729,PET,PET,PET,SPECT,SPECT,帕金森病的PET & SPECT,帕金森病診斷流程,首先確定是否帕金森癥其次確定繼發(fā)還是原發(fā)最后PD疊加綜合征鑒別,帕金森病的UK腦庫診斷標(biāo)準(zhǔn),UK Parkinson’s Disease Society

14、Brain Bank Clinical Diagnostic Criteria,運(yùn)動減少：隨意運(yùn)動在始動時緩慢，疾病進(jìn)展后重復(fù)性動作的速度及幅度均低。 至少符合下述一項(xiàng)： A.肌肉強(qiáng)直 B.靜止性震顫（4－6Hz） C.直立不穩(wěn)（非原發(fā)性視覺，前庭功能,腦功能 及本體感受功能障礙造成）,步驟Ⅰ：帕金森運(yùn)動癥狀的診斷,步驟Ⅱ：帕金森病的排除標(biāo)準(zhǔn),反復(fù)的腦卒中發(fā)作史，后逐步出現(xiàn)帕

15、金森癥狀 反復(fù)的腦損傷史 確切的腦炎病史 眼球運(yùn)動障礙 在癥狀出現(xiàn)時，應(yīng)用精神抑制藥物 病情持續(xù)性緩解,步驟Ⅱ：帕金森病的排除標(biāo)準(zhǔn)(續(xù)),發(fā)病三年后，仍是嚴(yán)格的單側(cè)受累 核上性麻痹 小腦征 早期即有嚴(yán)重的自主神經(jīng)受累 早期即有嚴(yán)重癡呆，伴有記憶力，語言和行為障礙 錐體束征陽性（Babinski+） CT掃描可見顱內(nèi)腫瘤或阻塞性腦積水 用大劑量左旋多巴治療無效（除外吸收障礙） 接觸過MPTP，一種阿片類鎮(zhèn)痛劑的衍

16、生物，對黑質(zhì)細(xì)胞有 特異性毒性,步驟Ⅲ：帕金森病的支持性標(biāo)準(zhǔn),確診為帕金森病需要至少符合下列3項(xiàng)以上： 單側(cè)起病 靜止性震顫 疾病逐漸進(jìn)展 發(fā)病后多為持續(xù)性的不對稱性受累 對左旋多巴的治療反應(yīng)良好（70-100％） 應(yīng)用左旋多巴導(dǎo)致的嚴(yán)重異動癥 左旋多巴的治療效果持續(xù)5年以上（含5年） 臨床病程10年以上（含10年）,帕金森病的臨床分期,Hoehn-Yahr 疾病分期評分 I 期 ： 單側(cè)受影響II 期

17、： 雙側(cè)受影響但無姿勢平衡障礙 III 期 ： 出現(xiàn)姿勢平衡障礙IV 期 ： 病人日常生活明顯受限 ，但在他人幫 助下仍可進(jìn)行 一定活動V 期 ： 病人生活完全不能自理 ，必須臥床,特發(fā)性震顫(Essential tremor, ET),病因未定, 遺傳可能: 1/3以上的患者有家族史 常染色體顯性遺傳 已確認(rèn)的2個致病基因位點(diǎn) 3q13(FET1) 2p22-25(ETM或ET2),家族

18、性、良性特發(fā)性震顫 唯一表現(xiàn): 姿勢性&動作性震顫與震顫為主的帕金森病病人早期難以鑒別,鑒別診斷,,起病隱匿，緩慢進(jìn)展。40歲以上中、老年人，常有家族史。動作性和姿位性震顫，頻率6~12次/秒，振幅開 始很小，隨著年齡增加而加大。累及上肢（95%）、頭面部（39%）、下肢（20%）、言語（12%），常從一側(cè)手部開始，慢慢發(fā)展至對側(cè)。少量飲酒震顫可減輕。,特發(fā)性震顫(Essential tremor, ET),鑒別診

19、斷,,核心 1、雙手及前臂的動作性震顫診斷標(biāo)準(zhǔn)： 2、不伴其它神經(jīng)系統(tǒng)體征 3、或僅頭部震顫，但不伴肌張力障礙次要 1、病程超過3年診斷標(biāo)準(zhǔn)： 2、陽性家族史 3、飲酒后震顫減輕排除 1、伴其它神經(jīng)系統(tǒng)體征診斷標(biāo)準(zhǔn)： 2、生理性亢進(jìn)性,精神性震顫 3、突然起病或快速進(jìn)展 4、原發(fā)性

20、直立性震顫 5、僅有位置特異性震顫、目標(biāo)特異性震顫,特發(fā)性震顫(Essential tremor, ET),鑒別診斷,特發(fā)性震顫與帕金森病鑒別,鑒別診斷,腔隙性梗塞:易表現(xiàn)為PDSPD誤診為腦腔隙性梗死病因，病史,影象,繼發(fā)性帕金森病綜合征,鑒別診斷,外傷性帕金森病綜合征,鑒別診斷,抗精神病藥:D2 受體拮抗劑：吩噻嗪類、丁酰苯類、硫雜蒽類 降壓藥:多巴胺耗竭劑如利血平、降壓靈止吐劑：胃復(fù)安、氯波必利

21、鈣離子拮抗劑：氟桂利嗪、桂利嗪抗抑郁藥：三環(huán)類和四環(huán)類抗抑郁藥抗心律失常藥：胺碘酮等藥物性帕金森綜合征約占帕金森綜合征13％,藥物性帕金森病綜合征,鑒別診斷,老年人易誘發(fā)帕金森綜合征和抑郁癥,多在用藥后4-6個月出現(xiàn) 一旦出現(xiàn)癥狀，病情發(fā)展較快，并逐漸加重，以肌肉僵直、運(yùn)動徐緩明顯，靜止性震顫較少（抗抑郁藥和抗心律失常藥--靜止性震顫）治療應(yīng)以多巴胺受體激動劑為首選,藥物性帕金森病綜合征,鑒別診斷,Atlas of Cl

22、inic Neurology, Movement Disorders, Figue 9-28,彌散性路易體病(diffuse Lewy body disease, DLBD),癡呆較重，早于PD表現(xiàn)，也可在PD后1年內(nèi)發(fā)生早期視幻覺、妄想、譫妄波動性認(rèn)知障礙，覺醒和注意力變化大腦皮質(zhì)和腦干神經(jīng)元胞質(zhì)內(nèi)可見Lewy 小體和蒼白體,60~80歲多見 臨床特征: 癡呆\幻覺\帕金森綜合征運(yùn)動障礙, 癡呆出現(xiàn)早, 進(jìn)展迅速, 可有

23、肌陣攣 對左旋多巴反應(yīng)不佳, 對副作用極敏感,鑒別診斷,,蒼白球黑質(zhì)紅核色素變性 Hallervorden-Spatz disease,罕見鐵元素代謝障礙錐體外系統(tǒng)，漸進(jìn)性四肢僵硬，構(gòu)音障礙，癡呆等特征。常染色體隱性，泛酸激酶2基因（PANK2），2001年克隆發(fā)病機(jī)制尚不清楚 鐵鹽沉積于雙側(cè)蒼白球，黑質(zhì)網(wǎng)狀部，紅核，導(dǎo)致神經(jīng)變性，伴神經(jīng)元脫失和膠質(zhì)化,鑒別診斷,兒童型和成人型 兒童型:

24、 兒童型6～12歲起病，半數(shù)有家族史，病程10年 多數(shù)在20～30歲死于并發(fā)癥主要臨床表現(xiàn)：兒童和青少年中緩慢進(jìn)展的強(qiáng)直、少動、肌 張力障礙；雙下肢痙攣性癱；錐體束征； 癡呆；及色素性視網(wǎng)膜炎，并可有視盤萎縮,蒼白球黑質(zhì)紅核色素變性 Hallervorden-Spatz disease,鑒別診斷,成人型又稱為晚發(fā)型: 55歲左右，個

25、別30歲后發(fā)病,常有家族史，病程10余年，起病后10～20年仍能行走主要臨床表現(xiàn)： 類似帕金森病，強(qiáng)直少動，靜止性震顫,易跌倒，發(fā)音緩慢，聲音低沉，小步，美多芭治療效果不明顯 少數(shù)患者怕光，吞咽障礙，大小便失禁，智能減退，癡呆,蒼白球黑質(zhì)紅核色素變性 Hallervorden-Spatz disease,鑒別診斷,血，尿液及CSF無異常 骨髓巨噬細(xì)胞和血淋巴細(xì)胞可找到海藍(lán)色組織細(xì)胞(PAS), 診

26、斷意義,蒼白球黑質(zhì)紅核色素變性 Hallervorden-Spatz disease,鑒別診斷,MRI 蒼白球外側(cè)低信號，內(nèi)側(cè)有小的高信號，稱為“虎眼征”,T1WI T2WI,蒼白球黑質(zhì)紅核色素變性 Hallervorden-Spatz disease,鑒別診斷,臨床癥狀體征: 錐體外系 錐體系 小腦 自主神經(jīng),主要累及基底節(jié)\腦橋\橄欖\小腦\自主神經(jīng)系統(tǒng) 左旋多巴治療不敏感,

27、根據(jù)臨床&病理分為: 紋狀體黑質(zhì)變性(SND) Shy-Drager綜合征(SDS) 橄欖腦橋小腦萎縮(OPCA),多系統(tǒng)萎縮(Multiple system atrophy, MSA),鑒別診斷,中老年，90％40～64歲，早于帕金森病，平均3～9年。89％帕金森癥；78％自主神經(jīng)功能；50％小腦性共濟(jì)失調(diào)常見組合:①帕金森/自主神經(jīng);②小腦/自主神經(jīng);③此外，相當(dāng)部分可有錐體束征、腦干損害（眼外肌癱瘓）、認(rèn)知功

28、能障礙等。,多系統(tǒng)萎縮(Multiple system atrophy, MSA),鑒別診斷,OPCA,MEDLINE數(shù)據(jù)中，散發(fā)型OPCA、SDS和SND均歸類在MSA中,多系統(tǒng)萎縮(Multiple system atrophy, MSA),鑒別診斷,少動-僵直、姿勢不穩(wěn)，震顫占2/3, 9%搓丸狀30%早期對左旋多巴有效,可有口面肌張力障礙自主神經(jīng)功能不良：發(fā)生早于PD 廣泛受累97%：尿失禁71%、尿貯留27%

29、，大便失禁2%，姿勢性頭昏68%5年內(nèi)發(fā)展迅速，發(fā)病癥狀對稱早期發(fā)生言語、吞咽困難，喉鳴(嗯),多系統(tǒng)萎縮MS-P,鑒別診斷,睡眠呼吸暫仃, REM睡眠行為障礙肌陣攣 冷手征(cold hands sign，不見于IPD)情感釋放肢體攣縮：多見于MSA或CBD，少見IPD,最終錐體束受損近10%PD病理學(xué)證實(shí)為MSA,多系統(tǒng)萎縮MS-P,鑒別診斷,,運(yùn)動障礙表現(xiàn) 50歲后發(fā)病，起病隱襲，緩慢進(jìn)展軸性肌張力障礙:頭頸

30、后伸、身體筆直、肘膝部伸直，前屈、彎腰難特殊步態(tài)、平衡障礙:行走呈大步狀，膝部伸直狀，轉(zhuǎn)身時雙下肢易交叉，容易跌倒自主運(yùn)動減少，動作緩慢、笨拙假性球麻痹驚訝狀面容、面具臉、震顫、面肌痙攣、錐體束征等見少數(shù)病人,進(jìn)行性核上性麻痹(PSP),鑒別診斷,進(jìn)行性核上性麻痹(PSP),鑒別診斷,進(jìn)行性核上性麻痹(PSP),鑒別診斷,幻燈片所用視頻\病例討論-2陳漢東.mp4,進(jìn)行性核上性麻痹(PSP),鑒別診斷,幻燈片所用視頻,幻燈片所用

31、視頻,,核上性眼肌麻痹(垂直凝視) 常伴額顳癡呆/假性球麻痹 構(gòu)音障礙&錐體束征 對左旋多巴反應(yīng)差,CT/MRI特征: 腦干上部萎縮,進(jìn)行性核上性麻痹(PSP),鑒別診斷,,PD與PSP鑒別,鑒別診斷,1. Olanow et al. Neurology. 2001;56(11 suppl 5):S1-S88.,左旋多巴,3-O-甲基多巴,COMT抑制劑如 恩他卡朋,多巴胺,多巴脫羧酶抑制劑如卡比多巴,高草香酸,早期

32、PD的治療藥物,治療原則,“它的確是治療藥物中當(dāng)之無愧的“金標(biāo)準(zhǔn)”；幾乎所有帕金森病患者都能從中獲益，幾乎所有PD患者最終都需要求助于它。的確，它開辟了PD治療的新時代”,瑞典科學(xué)家Arvid Carlsson因發(fā)現(xiàn)多巴胺在腦組織中的神經(jīng)遞質(zhì)作用獲得2000年諾貝爾醫(yī)學(xué)生理學(xué)獎,------王新德《帕金森病》P-265,左旋多巴的歷史評價,左旋多巴相關(guān)運(yùn)動并發(fā)癥隨治療時間延長而顯著增加1高劑量左旋多巴-誘發(fā)運(yùn)動并發(fā)癥--獨(dú)立危險

33、因素2,1. Sharma, J. C., et al,. Relationship between weight, levodopa and dyskinesia: the significance of levodopa dose per kilogram body weight. Eur J Neurol 2008, 15: 493–4962. Garcia Ruiz, PJ., et al., Motor compl

34、ication in Parkinson disease: aprospctive follow-up study. Clin Neropharmacol, 2004. 27(2):p. 49-52,非左旋多巴藥物包括多巴胺受體激動劑、司來吉蘭、金剛烷胺或以上藥物聯(lián)合,左旋多巴對PD長期治療的局限性,香港:帕金森病運(yùn)動波動和異動癥,癥狀波動,異動癥,運(yùn)動并發(fā)癥發(fā)生的比例%,1.劉春風(fēng), 帕金森病患者運(yùn)動障礙和癥狀波動的影響因素, 中華神

35、經(jīng)科雜志 2003/06,中國：左旋多巴平均日劑量和病情嚴(yán)重程度是運(yùn)動障礙的主要影響因素；治療時間是癥狀波動的影響因素，與國外的研究結(jié)果相近用藥10年以上運(yùn)動并發(fā)癥的發(fā)生率幾乎為100%。,服用左旋多巴5-10年,中國PD患者的運(yùn)動并發(fā)癥,美國帕金森病治療指南 --藥物治療評述,2009年5月 中國帕金森病治療指南（第二版）,最新指南權(quán)威推薦,帕金森病早期藥物治療新進(jìn)展受體激動

36、劑,帕金森病早期藥物治療新進(jìn)展受體激動劑,,,藥效,并發(fā)癥,病程,3-5 年后進(jìn)入中晚期,劑未現(xiàn)象,開關(guān)現(xiàn)象,異動癥,僵住現(xiàn)象,DA儲存,2.0,1.37,認(rèn)知功能障礙,1.47,0.97,0.37,帕金森病的病程進(jìn)展,L-Dopa導(dǎo)致的運(yùn)動并發(fā)癥,運(yùn)動波動：PD患者反復(fù)經(jīng)歷“開期”和“關(guān)期”兩個時相的癥狀變化“開期”：藥物治療能夠滿意緩解運(yùn)動癥狀，恢復(fù)運(yùn)動功能的時期（on）“關(guān)期”：藥物治療無法滿意緩解運(yùn)動癥狀，恢復(fù)運(yùn)

37、動功能的時期（off）,L-dopa血漿半衰期1-1.5小時PD 早期，給與單劑量L-dopa后患者癥狀緩解的時間（短期有效時間：“開期”>4小時）劑末現(xiàn)象：口服單劑量L-dopa后患者癥狀緩解的時間逐漸變短（“開期”<4小時）開關(guān)現(xiàn)象：患者會經(jīng)歷迅速且無法預(yù)期在“開”與“關(guān)”之 間的運(yùn)動波動“Delayed on” “ No on”,PD患者的運(yùn)動波動,運(yùn)動癥狀波動

38、(Motor Fluctuations)劑末效應(yīng)（Wearing-off)僵住(Freezing) “開-關(guān) ”現(xiàn)象 (On-off)異動癥 (Dyskinesia)關(guān)期肌張力不全 (Early-morning dystonia)峰期不自主舞蹈樣運(yùn)動 (Peak-dose dyskinesia)劑初和劑未期異動癥 (Onset and end-of-dose dyskinesia),帕金森病的運(yùn)動并發(fā)癥,PD患者的異動癥,

39、左旋多巴誘導(dǎo)的異動癥：峰值異動：是一種不自主運(yùn)動，經(jīng)常在左旋多巴處于峰濃度時出現(xiàn)，常為典型的舞蹈樣運(yùn)動雙相異動：在病人將要轉(zhuǎn)為“開期”或?qū)⒁D(zhuǎn)為“關(guān)”期的時候出異動癥 ：“異動-改善-異動DID”，“改善-異動-改善IDI”,逐漸變窄的左旋多巴治療窗,平穩(wěn)，持續(xù)臨床反應(yīng) 運(yùn)動并發(fā)癥發(fā)生率較低,癥狀控制時間縮短 運(yùn)動并發(fā)癥發(fā)生率增加,臨床癥狀控制較差“開”期時間與運(yùn)動并發(fā)癥相關(guān),Lancet Neurol ,2010;

40、9: 1106–1117,生理:， LTP（長時程增強(qiáng)）和Depotentiation （去增強(qiáng)）是突觸可塑性變化的方式，高頻刺激（HFS）誘導(dǎo)LTP，低頻刺激（LFS）可消除HFS的增強(qiáng)作用，誘導(dǎo)產(chǎn)生Depotentiation ；病理:HFS后失去LTP;左旋多巴恢復(fù)LTP；異動癥個體， LFS誘導(dǎo)不產(chǎn)生Depotentiation,帕金森病異動癥——突觸可塑性異常,高波幅,病理:紋狀體突觸LTP（長時程增強(qiáng)）和LTD（長時程抑制

41、）障礙，對皮質(zhì)信號的儲存能力下降；慢性左旋多巴:紋狀體突觸失去對LTP抑制，紋狀體不能過慮信號 非重要信息儲存，環(huán)路不受調(diào)控(錯誤適應(yīng))，引發(fā)異動癥,Lancet Neurol , 2010; 9: 1106–1117,帕金森病異動癥——突觸可塑性異常,多巴胺受體,刺激D2受體被認(rèn)為可以改善運(yùn)動癥狀刺激D1受體會導(dǎo)致異動癥D3受體可能與情緒和行為相關(guān),優(yōu)先刺激D3受體 有抗抑郁和抗快樂感缺失的特性,1Guttman M a

42、nd Jaskolka J Parkinsonism & Related Disorders 2001; 7: 231-2342Fici GJ et al. Life Science 1997; 60: 1597-1603,D3 D2受體和D1受體家族的臨床特性,D2、3、1受體分布和通路,Lancet Neurol,2010;9:1106–1117,突觸前：內(nèi)源性大麻素類物質(zhì)CB1使谷氨酸的釋放減少；外源性多巴胺的儲存、

43、清除受損，使細(xì)胞外多巴胺異常增加，引起突觸后異常反應(yīng)突觸后：NMDA受體和mGlu5受體激活引起突觸后細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加, 調(diào)節(jié)下游信號傳導(dǎo)通路；多巴胺D1受體對多巴胺的反應(yīng)性增加，調(diào)節(jié)下游分子，促進(jìn)異動癥發(fā)生,帕金森病異動癥-突觸可塑性異常,谷氨酸NMDA受體，α2腎上腺素受體，5－羥色胺受體(5-HT1A, 5-HT2A), 鴉片受體，組胺受體,,Theresa A, et al. 2007, 7;4: 302-310,異

44、動癥-突觸可塑性-受體功能失調(diào),6-OHDA單側(cè)，每日6-10mg/kg，2-3w，軸向/肢體/口舌不自主運(yùn)動（AIMs）,軸向,肢體,口舌,異動癥,非異動癥,帕金森病異動癥LID大鼠模型(錯誤適應(yīng)),慢性左旋多巴大鼠紋狀體DA分析,透析期AIM分?jǐn)?shù),細(xì)胞外多巴胺濃度,AIMS與多巴胺水平,lindgren et al.(2010)J Neurochem.112:1465-76,帕金森病大鼠DA釋放量更大（細(xì)胞外液多巴胺 ）,血清素神

45、經(jīng)元特異性效應(yīng),5-HT1A/1B受體激動劑效應(yīng),大鼠多巴胺流出值,多巴胺峰值80%--血清素（5-HT）神經(jīng)元,SERT放射性配基(人),SERT放射性配基水平(鼠),生理鹽水,左旋多巴低劑量,左旋多巴高劑量,紋狀體,皮質(zhì),5-HT軸突膨體,人類，殼核,人類，蒼白球,紋狀體SERT密度增加，誘導(dǎo)5 - HT神經(jīng)軸突末梢出芽,磷酸化ERK1/ 2（15分鐘－2小時）,ΔFosB（2小時->2周）,前強(qiáng)啡肽mRNA（3

46、小時->2周 ),中間棘狀神經(jīng)元強(qiáng)啡肽能細(xì)胞,中間棘狀神經(jīng)元（MSN）異動癥生成信號通路,異動癥,非異動癥,ERK ½:細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1，2神經(jīng)可塑性的細(xì)胞膜MAPK家族主調(diào)節(jié)因子,Δfos B:誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子,調(diào)節(jié)持續(xù)性基因表達(dá),PDyn:前強(qiáng)啡肽。神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)基因效應(yīng)基因,異動癥大鼠紋狀體神經(jīng)元出現(xiàn)大分子變化,氯苯咪脲改善左旋多巴和D1受體激動劑誘導(dǎo)的AIMs,AIMS試驗(yàn),累計(jì)AIM評分,旋轉(zhuǎn)試驗(yàn),MTE

47、P,選擇性mGluR5拮抗劑,谷氨酸受體5（mGluR5）拮抗劑可降低ERK1/2/ΔFosB/Pdyn誘導(dǎo)異動癥,帕金森病異動癥的預(yù)防,治療策略,臨床藥理學(xué)依據(jù),CDS,,劑量變換,劑型變換,給藥方式變換,藥物種類的添加,帕金森病治療的核心,概念優(yōu)化多巴胺能藥物--藥物代謝動力學(xué)紋狀體多巴胺濃度--保持基本穩(wěn)定紋狀體多巴胺受體-持續(xù)激活目的：預(yù)防/治療運(yùn)動并發(fā)癥,持續(xù)性多巴胺能刺激（CDS）,持續(xù)性多巴胺刺激治療（CDS

48、) ：維持多巴胺受體的持續(xù)有效激活改變左旋多巴給藥方式，如持續(xù)靜脈內(nèi)注射藥物或腸道給藥聯(lián)合用藥，如左旋多巴聯(lián)合兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT） 抑制劑——恩他卡朋結(jié)合異動癥的臨床特征調(diào)整用藥：對于峰期異動癥，可減少左旋多巴的用量、相應(yīng)增加給藥次數(shù)，并聯(lián)用多巴胺D2/D3受體激動劑—— 普拉克索 泰舒達(dá)等,Drug Discovery Today，2010 ，15：867-

49、874,帕金森病異動癥治療策略,多巴胺受體激動劑,病例討論-1,主訴女，61歲，先后雙下肢不自主震顫4年，頭暈伴雙下肢無力1周現(xiàn)病史4年前無明顯誘因出現(xiàn)雙下肢（先左下肢，1.8年后右下肢）靜止性震顫、麻木，動作不靈活，行走緩慢，小碎步，轉(zhuǎn)身困難，言語較細(xì)弱，四肢當(dāng)時行走可。無頭痛、頭暈，復(fù)視；無視物模糊、聽力下降，無吞咽困難、飲水嗆咳等。外院門診擬診為“帕金森病”，陸續(xù)予“美多芭，泰舒達(dá)，咪多吡，息寧”等對癥處理，雙下肢震

50、顫、麻木、動作不靈活等癥狀明顯緩解。,4年來患者一直在門診服用抗帕金森病藥物，平日偶有雙下肢震顫2.5年前開始出現(xiàn)輕微頭暈，無天旋地轉(zhuǎn)感，可自行行走，生活可自理。,病例討論-1,1周前無誘因出現(xiàn)頭暈伴雙下肢無力倒地，右前額撞傷，當(dāng)時意識模糊，天旋地轉(zhuǎn)感，伴臉色蒼白、出汗、心慌，有惡心、嘔吐少量胃內(nèi)容物，無頭痛、聽力下降，耳鳴等。家人發(fā)現(xiàn)后將其扶起，約2~3分鐘后患者神志轉(zhuǎn)清。當(dāng)時服用“美多巴1/4tid, 息寧1/2# tid, 咪

51、多吡1# qd)”。,病例討論-1,當(dāng)?shù)蒯t(yī)院門診輸液等處理，頭暈癥狀緩解此后反復(fù)出現(xiàn)類似頭暈伴跌倒癥狀，均于站立位時出現(xiàn)，跟轉(zhuǎn)頸無明顯關(guān)系，每天發(fā)作1~2次，到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院門診（ 130-180/70-90mmHg ），予對癥處理，頭暈癥狀可緩解。,病例討論-1,后在當(dāng)?shù)刈≡?，期間血壓波動范圍比較大，（90-180）/(50-90)mmHg，予“絡(luò)活喜”處理，降壓效果欠佳，頭暈未明顯緩解（空腹血糖6.4mmol/l）。今早入我院前頭暈

52、又發(fā)作4次?；颊咂鸩∫詠?，精神、食欲、睡眠欠佳，大小便正常，體重?zé)o明顯增減。,病例討論-1,病例討論-1,幻燈片所用視頻\病例討論1-13床帕金森女-2.mp4,入院體查,BP：140/70mmHg。呼吸音清，心率85次/分，律齊，腹平軟。神經(jīng)?？疲簶?gòu)音清，時間、地點(diǎn)、人物定向力基本準(zhǔn)確，但計(jì)算能力差。雙側(cè)眼球上下及左右運(yùn)動尚可，無眼顫，雙側(cè)瞳孔等大等圓，約3mm，對光反射、間接反射靈敏。,四肢未見明顯震顫，四肢肌張力中度增高，但無鉛

53、管樣強(qiáng)直，四肢肌力5-級，四肢腱反射（+）。雙側(cè)深、淺感覺及位置覺正常。吸吮反射，四肢病理征均未引出。漢密爾頓焦慮量表總分25分-嚴(yán)重焦慮；抑郁量表總分24分-肯定有抑郁癥,入院體查,胸片示主動脈硬化TCD：血管阻力升高(腦動脈硬化）；雙側(cè)頸內(nèi)動脈，雙側(cè)大腦中動脈血流速度不對稱（左側(cè)明顯減慢）心臟彩超示高血壓性心臟病改變動態(tài)心電圖：偶發(fā)室上早搏，偶發(fā)室性早搏,入院輔助檢查,立、坐、臥位血壓變化,,,輔助檢查,2011-08-9

54、外院CT：左側(cè)腦室旁白質(zhì)腔隙性腦梗塞；腦萎縮。2011-08-9本院MRI：雙側(cè)額、頂葉腦白質(zhì)內(nèi)見多發(fā)斑片狀異常信號影，T1WI呈等信號，T2WI及水抑制T2WI呈稍高信號。腦組織形態(tài)、結(jié)構(gòu)正常，腦溝、腦裂增寬加深；腦室、腦池形態(tài)、大小正常。腦MRA示左側(cè)大腦前動脈起自右側(cè)頸內(nèi)動脈，左側(cè)大腦后動脈起自左側(cè)頸內(nèi)動脈，考慮為先天變異；腦內(nèi)各動脈主干及各級分支走行僵硬，未見異常擴(kuò)張狹窄。結(jié)論：1.雙側(cè)額、頂葉腦白質(zhì)多發(fā)缺血灶；

55、2.輕度腦萎縮；3.腦MRA示腦動脈硬化。,,,,,,治療,入院后（ 15/8 ）予美多芭62.5mg tid+息寧0.125 bid--tid+咪多吡5mg qd，并輔絡(luò)活喜控制血壓，改善腦循環(huán)。17/8停用咪多吡(考慮咪多吡與息寧合用可引起直立性低血壓）20/8 美多芭加量為125mg tid, 加用森福羅0.25 mg bid，加用左洛復(fù),目前情況,患者頭暈較前好轉(zhuǎn)，可獨(dú)立下地行走，但只能維持約15分鐘，臥位105-115

56、/70-80，立位85-90/55-65飲食、睡眠尚可，二便無異常。,討論目的,明確診斷：PD? or PDS? orMSA-P?,PET-CT：符合帕金森病改變1、雙側(cè)豆?fàn)詈?、雙側(cè)丘腦糖代謝增高，提示蒼白球－丘腦通路活動過度；帕金森病腦代謝共變模式評分（PDRP）為14.4；,藍(lán)色表示與正常人相比代謝相對減低區(qū)域紅色表示與正常人相比代謝相對增高區(qū)域,2、雙側(cè)豆?fàn)詈硕喟桶忿D(zhuǎn)運(yùn)體（DAT）分布明顯減少（右側(cè)明顯）右側(cè)尾狀核頭多巴胺

57、轉(zhuǎn)運(yùn)體分布輕度減少；,正常DAT分布,患者DAT分布,病例討論-2,主訴男，66歲，因“肢體震顫5年，伴起步困難2年”于2011年7月29日入院?，F(xiàn)病史患者于2006年開始出現(xiàn)左側(cè)手指輕度震顫，以拇指為主，伴蹲下坐下時動作迅速，不能控制，于2007年及2009年2次在廣東省人民醫(yī)院治療，診斷“帕金森綜合征”，一直服用“息寧1/2-1粒 Tid,森福羅1粒 qd-Qid,珂丹1/2粒 Tid, 美多巴1/2 -2/3粒 Tid”

58、 2009年6月以來上述癥狀無進(jìn)行性加重，逐漸出現(xiàn)起步困難，行走不穩(wěn)，間需持拐杖行走，動作遲鈍，雙眼向前凝視，視物模糊，間有重影，雙眼流淚，飲水嗆咳。近一年記憶力下降，容易忘記剛才說過的話。今為進(jìn)一步治療，到我院就診。,病例討論-2,既往史：10年“乙肝‘病史，10年”高血壓病“史，2009年停服降壓藥（監(jiān)測血壓正常）2005年6月份因反復(fù)頭暈在珠江醫(yī)院就診，診斷為"頸椎病"，行"經(jīng)后路椎板減壓手術(shù)

59、"，術(shù)后頸部僵硬。體格檢查:BP135/85mmHg,內(nèi)科系統(tǒng)正常。神經(jīng)系統(tǒng):神清，構(gòu)音欠清，近期記憶力下降，雙側(cè)眼球各向（水平和垂直方向）運(yùn)動受限，咽反射消失，頸強(qiáng)直，四肢肌力正常，肌張力升高，腱反射減弱，感覺對稱，病理征未引出，左側(cè)指鼻試驗(yàn)欠準(zhǔn)確，閉目難立征陰性。輔助檢查：生化等常規(guī)檢查正常,進(jìn)行性核上性麻痹(PSP),幻燈片所用視頻\病例討論-2陳漢東.mp4,,,,,MRI報(bào)告,雙側(cè)額葉、頂葉及雙側(cè)側(cè)腦室

60、周圍腦白質(zhì)見多發(fā)點(diǎn)狀、小斑片狀異常信號，T1WI等、稍低信號，T2WI、水抑制稍高信號。腦室系統(tǒng)輕度普遍性擴(kuò)大，腦溝增寬，腦回變窄。小腦、腦干信號正常。結(jié)論1、雙側(cè)額葉、頂葉及雙側(cè)側(cè)腦室周圍腦白質(zhì)多發(fā)缺血灶；2、腦萎縮；3、腦動脈硬化,治療,入院后予美多芭125mg tid+森福羅0.25mg qd-tid，并輔絡(luò)改善腦循環(huán)?；颊哌\(yùn)動癥狀有所控制，可獨(dú)立下地行走飲食、睡眠尚可，二便無異常。,討論目的,明確診斷：PD? or