2023年全國碩士研究生考試考研英語一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁
已閱讀1頁,還剩170頁未讀, 繼續(xù)免費(fèi)閱讀

下載本文檔

版權(quán)說明:本文檔由用戶提供并上傳,收益歸屬內(nèi)容提供方,若內(nèi)容存在侵權(quán),請進(jìn)行舉報(bào)或認(rèn)領(lǐng)

文檔簡介

1、腦腫瘤治療仍然是世界性難題。腦腫瘤發(fā)病率逐年升高,但其治療效果未見顯著改善,原因在于其生長、發(fā)展的復(fù)雜性和特殊性。相比外周腫瘤,腦腫瘤的生理和病理環(huán)境具有明顯差異。腦腫瘤盡管也存在一定程度的滲透性和滯留增強(qiáng)效應(yīng)(EPR效應(yīng)),但其新生血管的孔隙明顯小于外周實(shí)體瘤,弱化了EPR效應(yīng)。血腦屏障(BBB)是腦腫瘤治療面臨的另外一個(gè)難題。一般認(rèn)為,早期腦腫瘤的BBB較為完整,中晚期腦腫瘤的BBB出現(xiàn)一定程度破壞,但腫瘤浸潤區(qū)和轉(zhuǎn)移灶的BBB仍然

2、較為完整。
  近年來,隨著納米技術(shù)的發(fā)展,對腦腫瘤治療的靶向遞藥研究逐年增多,但多數(shù)研究忽視了腦腫瘤生理、病理特征的復(fù)雜性,難以針對性地進(jìn)行腦腫瘤的靶向遞藥系統(tǒng)研究。本文針對腦腫瘤的不同生理、病理特征,設(shè)計(jì)了三種相應(yīng)靶向策略的遞藥系統(tǒng),以期對提高抗腦腫瘤效果,降低毒副作用。
  本文第一章針對腦腫瘤核心區(qū)域存在一定程度的EPR效應(yīng),以能夠與腦腫瘤細(xì)胞特異性結(jié)合的多肽(IL-13p)為靶向分子,設(shè)計(jì)了腦腫瘤主動靶向遞藥系統(tǒng)I

3、LNPs:其可以先利用EPR效應(yīng)分布于腦腫瘤組織,并通過靶向分子與特異性受體的相互作用提高腦腫瘤細(xì)胞對遞藥系統(tǒng)的攝取,從而增加遞藥系統(tǒng)在腦腫瘤細(xì)胞中的分布。結(jié)果表明:ILNPs能有效靶向腦腫瘤,腦腫瘤部位的分布量是普通納米粒的1.73倍。腫瘤細(xì)胞染色發(fā)現(xiàn),ILNPs在腦腫瘤部位分布的增加主要源于腫瘤細(xì)胞對其內(nèi)吞量的增加,而非巨噬細(xì)胞等對納米粒的攝取所致;在體熒光觀察發(fā)現(xiàn),ILNPs從腫瘤血管分布至腫瘤實(shí)質(zhì)的速度和程度增加也是靶向納米粒腫

4、瘤分布增加的原因之一。包載多西紫杉醇后,ILNPs在體外能夠誘導(dǎo)更多的細(xì)胞凋亡,抑制體外三維腫瘤球的生長,體積僅相當(dāng)于對照組的62.5%;在體內(nèi)能夠有效誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡,延長荷腦腫瘤裸鼠的中位生存期1.83倍,抗腫瘤效果顯著優(yōu)于未修飾納米粒和游離藥物。
  第二章針對早期腦腫瘤及腦腫瘤浸潤區(qū)和轉(zhuǎn)移灶的BBB較為完整,腦腫瘤的治療同時(shí)面對兩個(gè)屏障——BBB和BTB(腦瘤屏障)的病理學(xué)特點(diǎn),設(shè)計(jì)了雙級靶向遞藥系統(tǒng)AsTNPs。其第一級

5、靶向分子TGN肽能夠介導(dǎo)遞藥系統(tǒng)透過BBB;入腦后由于第二級靶向分子寡聚核苷酸AS1411與腫瘤細(xì)胞高度親和,能夠進(jìn)一步靶向遞送載藥系統(tǒng)至腦腫瘤,從而提高對腦腫瘤的靶向效果。結(jié)果表明,AsTNPs的第一級靶向分子TGN使內(nèi)皮細(xì)胞對普通納米粒NPs的攝取提高1.61倍,同時(shí)能夠增加納米粒透過內(nèi)皮細(xì)胞的量;第二級靶向分子AS1411使腦腫瘤細(xì)胞對NPs的攝取量增加1.75倍,并提高NPs三維腫瘤球的滲透性;共同修飾后,AsTNPs在腦腫瘤的

6、分布量顯著增加,瘤/腦藥物濃度比(2.4)顯著高于NPs(1.6),腦腫瘤靶向優(yōu)越性明顯提升。載多西紫杉醇AsTNPs的體內(nèi)外抗腫瘤效果評價(jià)顯示,AsTNPs能夠有效透過體外BBB模型膜并誘導(dǎo)腦腫瘤細(xì)胞凋亡,抑制腫瘤球生長;較低藥物劑量(6 mg/kg給藥3次)時(shí)AsTNPs即可有效延長荷原位腦腫瘤小鼠的中位生存期(相對對照組延長88%),且顯著優(yōu)于單修飾納米粒,有望提高腦腫瘤的治療效果,降低毒副作用。該靶向策略不僅適用于早期腦腫瘤,而

7、且對于腦腫瘤的浸潤區(qū)和轉(zhuǎn)移灶均有較好的治療效果。
  近年來的研究表明,同時(shí)殺傷腫瘤新生血管和腫瘤細(xì)胞能夠達(dá)到更好的抗腫瘤效果,并能有效抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。針對這一病理學(xué)特征,設(shè)計(jì)了另一類雙級靶向遞藥系統(tǒng)IRNPs。該系統(tǒng)以能夠結(jié)合整合素受體的RGD肽作為第一級靶向分子用于靶向腦腫瘤新生血管;以IL-13p作為第二級靶向分子用于向腦腫瘤細(xì)胞。結(jié)果表明:RGD修飾能夠使新生血管細(xì)胞對納米粒的攝取量提高2.53倍,IL-13p修飾使腦

8、腫瘤細(xì)胞對納米粒的攝取量提高1.75倍,而新生血管細(xì)胞和腦腫瘤細(xì)胞則對雙級靶向的IRNPs的攝取分別提高3.00倍和2.10倍;在體內(nèi)IRNPs具有良好的腦腫瘤靶向性,其在腦腫瘤的分布是未修飾納米粒的3.82倍,且顯著優(yōu)于單修飾納米粒;切片染色發(fā)現(xiàn),RGD修飾納米粒與腫瘤新生血管共定位良好,而IL-13p修飾納米粒則主要被腦腫瘤細(xì)胞所攝取,說明該策略確實(shí)能夠同時(shí)靶向腦腫瘤新生血管和腦腫瘤細(xì)胞。載多西紫杉醇IRNPs在體外可以有效誘導(dǎo)腫瘤

9、細(xì)胞凋亡,半數(shù)抑制濃度為6.84 ng/mL,僅是未修飾納米粒的27.6%;在體內(nèi),其對荷腦腫瘤小鼠具有良好的治療效果(6 mg/kg給藥4次),中位生存期是對照組的2.06倍,顯著優(yōu)于單修飾納米粒,證明雙級靶向的優(yōu)越性。
  腦腫瘤的主動靶向和雙級靶向遞藥系統(tǒng)已取得較好抗腫瘤效果,但限于目前藥物研發(fā)的水平和藥用輔料的缺乏,上述系統(tǒng)均處于基礎(chǔ)和應(yīng)用基礎(chǔ)研究階段,尚無法應(yīng)用于臨床。本文第三章針對中晚期腦腫瘤的BBB破壞,EPR效應(yīng)一

10、定程度增加,設(shè)計(jì)了一種具有較好臨床應(yīng)用前景的被動靶向遞藥系統(tǒng)。白蛋白納米粒是近年來發(fā)展的新型納米遞藥系統(tǒng),本文將多西紫杉醇與白蛋白在體外結(jié)合,并用磷脂分散,制得多西紫杉醇白蛋白納米粒。然而,多西紫杉醇白蛋白納米粒的研發(fā)受限于專利問題。替尼類藥物是一類分子靶向抗腫瘤藥物,但其水溶性差、生物利用度低。其中拉帕替尼對乳腺癌等腫瘤具有較好的療效,但因其腦內(nèi)遞藥效果較差,用于腦腫瘤治療的臨床實(shí)驗(yàn)以失敗告終?;诶撂婺峋哂泻芨叩牡鞍捉Y(jié)合率,本文第

11、三章創(chuàng)新性地制備了拉帕替尼白蛋白納米粒(LTNPs)。該納米粒將拉帕替尼的溶解度從7μg/mL提高到大于10 mg/mL,使其能夠用于靜脈注射。研究結(jié)果表明:LTNPs相對注射混懸劑的生物利用度達(dá)320%,相對口服片劑的生物利用度為530%; LTNPs在體外能被腦腫瘤細(xì)胞攝取并抑制腫瘤細(xì)胞生長,且具有明顯的濃度和時(shí)間依賴性;LTNPs在體內(nèi)能被動靶向至腦腫瘤,并被腦腫瘤細(xì)胞攝取,在腦腫瘤中的濃度是口服片劑的2.19~2.76倍,具有較

12、好的腦腫瘤靶向性;LTNPs在僅相當(dāng)于口服片劑5%的劑量下即能夠顯著延長荷腦腫瘤裸鼠的中位生存期;急性毒性和長期毒性表明,LTNPs具有較低毒性和較好耐受性,半數(shù)致死量大于250 mg/kg,且在治療濃度下并不引起組織器官的器質(zhì)性病變。機(jī)制研究表明腫瘤部位高表達(dá)的富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白可能介導(dǎo)LTNPs進(jìn)入腫瘤,從而提高其抗腫瘤效果。該策略可以有效解決替尼類藥物的溶解性和注射問題,具有良好的臨床應(yīng)用前景。
  綜上所述,本文根

溫馨提示

  • 1. 本站所有資源如無特殊說明,都需要本地電腦安裝OFFICE2007和PDF閱讀器。圖紙軟件為CAD,CAXA,PROE,UG,SolidWorks等.壓縮文件請下載最新的WinRAR軟件解壓。
  • 2. 本站的文檔不包含任何第三方提供的附件圖紙等,如果需要附件,請聯(lián)系上傳者。文件的所有權(quán)益歸上傳用戶所有。
  • 3. 本站RAR壓縮包中若帶圖紙,網(wǎng)頁內(nèi)容里面會有圖紙預(yù)覽,若沒有圖紙預(yù)覽就沒有圖紙。
  • 4. 未經(jīng)權(quán)益所有人同意不得將文件中的內(nèi)容挪作商業(yè)或盈利用途。
  • 5. 眾賞文庫僅提供信息存儲空間,僅對用戶上傳內(nèi)容的表現(xiàn)方式做保護(hù)處理,對用戶上傳分享的文檔內(nèi)容本身不做任何修改或編輯,并不能對任何下載內(nèi)容負(fù)責(zé)。
  • 6. 下載文件中如有侵權(quán)或不適當(dāng)內(nèi)容,請與我們聯(lián)系,我們立即糾正。
  • 7. 本站不保證下載資源的準(zhǔn)確性、安全性和完整性, 同時(shí)也不承擔(dān)用戶因使用這些下載資源對自己和他人造成任何形式的傷害或損失。

最新文檔

評論

0/150

提交評論