多單元型白頭翁結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)的設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià).pdf

1、白頭翁攻擅清熱解毒、涼血止痢，尤善清大腸濕熱及血分熱毒，為臨床治療潰瘍性結(jié)腸炎（UC）的常用藥物。
　　本文針對(duì)灌腸給藥病人順應(yīng)性差及口服結(jié)腸靶向制劑個(gè)體間差異性大等問題，探索基于包衣微丸和粒子設(shè)計(jì)原理開展白頭翁多單元型結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)的研究，并進(jìn)行了體內(nèi)外相關(guān)評(píng)價(jià)。本文具體研究?jī)?nèi)容和結(jié)果如下：
　　1.白頭翁提取物抗UC藥效初篩及作用機(jī)制初步探討
　　采用葡聚糖硫酸鈉致UC小鼠模型進(jìn)行白頭翁提取物藥效學(xué)試驗(yàn)。結(jié)果表明

2、在三種不同產(chǎn)地白頭翁中，黑龍江白頭翁具有更好的抗UC作用，且醇提物作用效果較水提物好。因此，本文將黑龍江白頭翁采用乙醇提取，并經(jīng)大孔樹脂分離純化制成總皂苷提取物，通過藥效學(xué)試驗(yàn)確證了其抗UC作用，并篩選了最佳給藥劑量。同時(shí)，根據(jù)藥效學(xué)試驗(yàn)中的生化指標(biāo)測(cè)定結(jié)果分析，白頭翁抗UC作用機(jī)制可能與抑制炎性因子、減少氧自由基的生成和增加氧自由基的清除有關(guān)。2.制劑處方前研究
　　本文對(duì)白頭翁總皂苷提取物進(jìn)行了粉體學(xué)、溶解性能及生物藥劑學(xué)等方

3、面的研究。粉體學(xué)研究結(jié)果表明其堆密度小，流動(dòng)性較差，水分含量低，吸濕性不強(qiáng)；而沉淀法、指標(biāo)成分溶解量法和粒徑測(cè)定法均表明該提取物在水中溶解度較低；大鼠離體腸吸收試驗(yàn)表明指標(biāo)成分常春藤皂苷元3-O-α-L-吡喃鼠李糖-（1→2）-[β-D-吡喃葡萄糖-（1→4）]-L-吡喃阿拉伯糖苷能夠反映提取物的總體吸收狀況，該成分在十二指腸、空腸、回腸、結(jié)腸等各個(gè)腸段的吸收無顯著性差異，不存在特殊的“吸收窗”。
　　3.白頭翁總皂苷包合物微丸的

4、制備
　　由于總皂苷提取物水溶性差，制成微丸后溶出困難，本文分別采用固體分散技術(shù)和包合技術(shù)以改善其溶出性能，研究發(fā)現(xiàn)制成羥丙基-β-環(huán)糊精包合物后能顯著增加藥物的溶出。在優(yōu)化的包合物制備工藝基礎(chǔ)上篩選獲得包合物素丸最佳處方工藝為：以制粒-滾圓法制備素丸，白頭翁總皂苷包合物為原料、50％微晶纖維素為賦形劑、30%甘露醇為水溶性填充劑、30%乙醇為潤(rùn)濕劑。素丸采用Glatt流化床包衣，當(dāng)流化壓力為0.45bar、霧化壓力為1.0bar

5、、進(jìn)液速度為2.0mL·min-1、物料溫度為30℃、40℃熟化1~2h時(shí)，包衣效率較高，物料無粘結(jié)現(xiàn)象。研究結(jié)果表明最佳包衣處方為：尤特奇S100為包衣材料、檸檬酸三乙酯為增塑劑（用量為聚合物的15%）、滑石粉（用量為聚合物的50%）為抗粘劑，包衣增重為12%。
　　4.白頭翁總皂苷粒子設(shè)計(jì)粉的制備
　　采用粒子設(shè)計(jì)中的研磨法制備白頭翁總皂苷粒子設(shè)計(jì)粉，通過外觀性狀描述、形貌結(jié)構(gòu)掃描電鏡觀察、體外釋放度、粒徑、X-射線衍射

6、、表面接觸角等方法進(jìn)行表征，結(jié)果表明粒子設(shè)計(jì)粉的最佳處方工藝為：總皂苷提取物與S100的質(zhì)量比為3:17，研磨時(shí)間20min，藥物的粉碎度對(duì)最終形成的粒子設(shè)計(jì)粉無明顯影響。粒子設(shè)計(jì)粉中藥物粒子被S100包覆，其特征衍射峰及表面潤(rùn)濕性均與S100一致。
　　5.白頭翁總皂苷結(jié)腸靶向制劑體外質(zhì)量評(píng)價(jià)
　　根據(jù)優(yōu)化的處方和工藝制備三批包衣微丸和粒子設(shè)計(jì)粉，并對(duì)其進(jìn)行性狀、含量、體外釋放度、初步穩(wěn)定性等體外質(zhì)量評(píng)價(jià)。研究表明，兩種結(jié)

7、腸靶向制劑外觀均一、不同批次間含量差異性小，體外釋放度符合結(jié)腸靶向制劑的要求，穩(wěn)定性較好。
　　6.白頭翁總皂苷結(jié)腸靶向制劑體內(nèi)質(zhì)量評(píng)價(jià)
　　本文采用 HPLC法測(cè)定藥物口服給藥不同時(shí)間后在大鼠胃腸道內(nèi)容物中的含量及組織中藥物含量，結(jié)果表明相比提取物原藥，包合物包衣微丸和粒子設(shè)計(jì)粉有更多的藥物到達(dá)回腸末端及結(jié)腸部位，結(jié)腸組織中藥物含量均顯著提高。
　　采用LC-MS建立了大鼠血漿中白頭翁指標(biāo)成分含量測(cè)定方法，研究了提取

8、物原藥、包合物包衣微丸及粒子設(shè)計(jì)粉口服給藥后藥物動(dòng)力學(xué)過程。結(jié)果表明包合物包衣微丸Tmax、MRT分別為提取物原藥的1.9倍、3.4倍，Cmax為提取物原藥的0.4倍；粒子設(shè)計(jì)粉Tmax、MRT分別為提取物原藥的4倍、2.4倍，Cmax為提取物原藥的0.3倍。包合物包衣微丸與粒子設(shè)計(jì)粉口服給藥后達(dá)峰時(shí)間和體內(nèi)滯留時(shí)間延長(zhǎng)，最大血藥濃度降低，顯示了一定的結(jié)腸靶向釋藥特性。
　　相比較而言，無論是結(jié)腸靶向性還是個(gè)體間差異性方面粒子設(shè)計(jì)