靶向給藥系統(tǒng)的現(xiàn)狀與未來概要

1、靶向給藥系統(tǒng)的現(xiàn)狀與研究進(jìn)展,中國藥科大學(xué)藥劑教研室姚 靜,一、概述,靶向制劑發(fā)展概況定義與分類藥物制劑靶向性評價指標(biāo),靶向制劑的發(fā)展,1906年,Ehrlich P首次提出靶向制劑的概念 。70年代末80年代初，開始比較全面地研究靶向制劑，包括它們的制備、性質(zhì)、體內(nèi)分布、靶向性評價以及藥效與毒理。 1993年FlorenceAT創(chuàng)辦了“Journal of Drug Targeting”，專門刊載靶向制劑的研究論文，促

2、進(jìn)了醫(yī)藥界對靶向制劑的重視和深入研究。二十一世紀(jì)初，我國國家自然科學(xué)基金資助的藥劑學(xué)項目中，靶向制劑占25項，占總數(shù)的48.1%,可見我國對靶向制劑研究的重視。,靶向制劑（targeting drug delivery，TDS）,靶向制劑又稱為靶向給藥系統(tǒng)，是指載體將藥物通過局部給藥或全身血液循環(huán)而選擇性濃集定位于靶組織、靶器官、靶細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的給藥系統(tǒng)。 靶向制劑可提高藥效、降低毒副作用、提高藥品的安全性、有效性、可靠

3、性和患者的順從性。,靶向制劑分類,被動靶向制劑：即自然靶向制劑。載藥微粒被單核－巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞攝取，因此可在巨噬細(xì)胞豐富的組織或器官濃集，因此可通過正常的生理過程運送到肝、脾等組織。 主動靶向制劑：采用修飾的藥物載體為“導(dǎo)彈”，將藥物定向運送到靶區(qū)濃集而發(fā)揮藥效。如載藥微粒表面修飾后，使之不被巨噬細(xì)胞識別，或連接特異性的配體或抗體等，能夠改變微粒在體內(nèi)的自然分布而到達(dá)特定的靶部位。,,物理化學(xué)靶向制劑：應(yīng)用某些物理化學(xué)方法使靶

4、向制劑在特定部位發(fā)揮藥效。如應(yīng)用磁性材料與藥物制成磁導(dǎo)向制劑，在足夠強的體外磁場引導(dǎo)下，通過血管到達(dá)并定位于特定靶區(qū)。,靶向性評價指標(biāo),（1）相對攝取率re re＝(AUCi)p/(AUCi)s re大于1表示藥物制劑在該器官或組織中有靶向性，re越大靶向效果越好，小于1表示無靶向性。（2）峰濃度比Ce Ce＝(Cmax)p/(Cmax)s 每個組織或器官中的Ce表明藥物制

5、劑改變藥物分布的效果，Ce越大，表明改變藥物分布的效果越明顯。,（3）靶向效率te te＝(AUC)靶/(AUC)非靶 表示藥物制劑或藥物溶液對靶器官的選擇性，te大于1表示藥物制劑對靶器官比非靶器官有選擇性，te越大，選擇性越強。 藥物制劑的te與藥物溶液的te相比，說明藥物制劑靶向性增強的倍數(shù)。,二、靶向制劑的研究現(xiàn)狀,腎靶向制劑腦靶向制劑肝靶向制劑腫瘤靶向制劑淋巴靶向制劑,（一）腎靶向制

6、劑,①腎血流量大②腎小球毛細(xì)血管內(nèi)壓較高③具有轉(zhuǎn)運系統(tǒng)。④具有代謝功能，為前體藥物的應(yīng)用創(chuàng)造了有利的條件。,實現(xiàn)腎靶向的生理條件,實現(xiàn)腎靶向給藥的方法,藥物載體轉(zhuǎn)運靶向 主動靶向 基因治療 其他,藥物載體轉(zhuǎn)運靶向,基本思路： 根據(jù)藥物的性質(zhì)選擇合適的載體,將藥物運送到腎臟,實現(xiàn)定向給藥,從而降低藥物的不良反應(yīng); 同時將藥物載體系統(tǒng)設(shè)計成藥物的貯庫,則可以實現(xiàn)藥量的控制釋放,在較長時間內(nèi)維持平穩(wěn)的血藥濃度

7、。,利用藥物載體,使藥物被生理過程自然吞噬而實現(xiàn)腎靶向。,1.低分子質(zhì)量蛋白質(zhì)（LMWP）載體,LMWP一般是指分子質(zhì)量較小,在循環(huán)系統(tǒng)具有生物活性的一類蛋白質(zhì),其中包括酶(如溶菌酶)、免疫蛋白(如輕鏈的免疫球蛋白)、肽類激素(如胰島素、生長因子)等,腎靶向的理論基礎(chǔ)： LMWP分子質(zhì)量比藥物大,所以能夠控制所結(jié)合藥物的動力學(xué)性質(zhì);可以經(jīng)腎小球濾過,并被腎近曲小管細(xì)胞重吸收。因此,藥物與LMWP形成的復(fù)合物能

8、夠很快離開循環(huán)系統(tǒng),而濃集于近曲小管細(xì)胞。在這些細(xì)胞中,LMWP被轉(zhuǎn)運到具有蛋白水解活性的溶酶體中,被水解代謝為短肽和小分子氨基酸,所載藥物可能被活化和釋放出來。,舉例：卡托普利－溶菌酶復(fù)合物,機制： 卡托普利屬于含巰基的藥物,可以先與間隔基形成二硫鍵再與溶菌酶LZM以酰胺鍵結(jié)合。在腎臟,二硫鍵發(fā)生斷裂釋放出有藥理活性的卡托普利。結(jié)果： 給予復(fù)合物后腎臟中卡托普利二硫化物的總量是單獨

9、給予同等劑量卡托普利的6倍。,2.微粒載體,理論基礎(chǔ) 通常粒徑>12μm的微粒,可被阻滯于毛細(xì)血管床,到達(dá)腎荷瘤器官中;>15μm的微粒,可被腎完全攝取，故可采用脂質(zhì)、類脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、生物材料等作為載體材料,將藥物包裹或嵌入其中制成各種可被腎阻留或攝取的膠體或混懸微粒制劑 。常見微粒類型：微球、微囊、毫微粒等,舉例：腎靶向微球,機制： 微球作為腎靶向的載體主要是利用了其栓塞性,可在體內(nèi)特

10、異性分布。栓塞的目的是阻斷對靶區(qū)的供血和營養(yǎng),使靶區(qū)的腫瘤細(xì)胞缺血壞死;如果栓塞制劑含有抗腫瘤藥物,則具有靶向性化療與栓塞的雙重作用。目前國內(nèi)外已報道的用于腎動脈血管栓塞化療的微球制劑有: 絲裂霉素白蛋白微球、多柔比星白蛋白微球、磁性明膠微球、聚乳酸微球、5 Fu白及微球和紅細(xì)胞微球等。,3.脂質(zhì)體,腎靶向障礙:脂質(zhì)體具有天然的靶向性措施：脂質(zhì)體表面修飾。常用的表面修飾劑如poloxamer407、PEG。,舉例：含p

11、oloxamer407的多柔比星脂質(zhì)體,結(jié)果： 含poloxamer407的多柔比星脂質(zhì)體組在非網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)器官(如腎臟、胃、大腸、小腸、肺等)的含量要比游離多柔比星組高。 以單克隆抗體修飾的免疫脂質(zhì)體亦具有特異性,能將藥物定向運載到靶細(xì)胞。,4.糖復(fù)合物載體,如精氨酸加壓素與轉(zhuǎn)葡糖基、甘露糖基和2-去氧轉(zhuǎn)葡糖基形成糖復(fù)合物,經(jīng)體內(nèi)外研究均顯示出特異的腎攝取性能。,主動靶向,前體藥物 ：主要包括γ-谷氨酰-L-多巴和

12、N－?；劝滨；前芳讗哼蚯八?。 抗體 其他 ：基因治療和生物力學(xué)的方法,（二）腦靶向技術(shù),促進(jìn)藥物透過BBB的策略:(1)增加藥物分子的脂溶性;(2)設(shè)計藥物傳遞體的某個部分,使其成為載體介導(dǎo)轉(zhuǎn)運體的底物;(3)設(shè)計藥物傳遞體某個部分,使之能與受體介導(dǎo)轉(zhuǎn)運體特異性結(jié)合;(4)減少多藥耐藥蛋白對藥物的外向轉(zhuǎn)運。,腦靶向新技術(shù),具有腦部靶向性的嵌合肽技術(shù) ＰＥＧ偶聯(lián)的免疫脂質(zhì)體法 納米粒子技術(shù),1.具有腦部靶向性的嵌合肽技

13、術(shù),即利用ＢＢＢ上具有受體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運系統(tǒng),能夠與特異的配體結(jié)合(如胰島素、轉(zhuǎn)鐵蛋白等),實現(xiàn)內(nèi)源性極性物質(zhì)和大分子物質(zhì)通過ＢＢＢ的轉(zhuǎn)運。目前研究較多的抗體：針對大鼠轉(zhuǎn)鐵蛋白的單克隆抗體ＯＸ26和抗小鼠轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(ＴＦＲ)的單克隆抗體8Ｄ3,2.ＰＥＧ偶聯(lián)的免疫脂質(zhì)體,又稱為空間穩(wěn)定免疫脂質(zhì)體, 是一種將特異性單抗通過聚乙二醇(PEG)連接到脂質(zhì)體表面,以BBB為靶點的空間穩(wěn)定免疫脂質(zhì)體。.特點：可將治療神經(jīng)疾病的藥物通過單抗主動靶

14、向BBB并透過BBB進(jìn)入腦內(nèi),從而提高腦內(nèi)藥物濃度,降低毒副作用。,對抗體的要求：,(1)抗體能夠識別BBB特異性表達(dá)的某一結(jié)構(gòu) ；(2)抗體能夠通過主動轉(zhuǎn)運機制(如受體介導(dǎo)的胞吞轉(zhuǎn)運作用)穿過BBB； (3)抗原決定簇所對應(yīng)的抗體結(jié)合部位最好沒有種屬特異性 ；(4)有高質(zhì)量的抗體來源 。,目前使用較多的是針對大鼠轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的鼠源單抗OX26、針對小鼠轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的大鼠單抗8D3以及針對人胰島素受體的鼠源單抗83-14等。,,腦

15、靶向免疫脂質(zhì)體轉(zhuǎn)運機制 先通過表面的單抗與受體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運體特異性結(jié)合,通過受體介導(dǎo)的胞吞轉(zhuǎn)運穿過腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障,再以類似的過程穿過靶細(xì)胞的細(xì)胞膜屏障。 如柔紅霉素空間穩(wěn)定脂質(zhì)體,3.納米粒子技術(shù),納米粒 (NP) 是一類直徑在1～1000ｎｍ之間固態(tài)膠體顆粒, 能夠與藥物交聯(lián)、吸附,并攜帶藥物通過各種細(xì)胞膜,甚至血腦屏障 。,納米粒的表面修飾：以延長納米粒在體內(nèi)循環(huán)時間。 最成功的表面修飾是采用Tween80包

16、衣 。,（三）肝靶向給藥系統(tǒng),前體藥物糖蛋白復(fù)合物 載體導(dǎo)入,1.前體藥物,磷脂(酰)化前體藥物 將抗肝病毒藥物靶向性地導(dǎo)入肝臟,可顯著增強其抗病毒作用,減輕非肝毒性,將藥物進(jìn)行直接或間接磷酸(酰)化,制成前體藥物,可顯著提高藥物的肝攝取率。,,聚合物前體藥物 通過化學(xué)鍵將前列腺素Ｅ1（ＰＧＥ1）與酰肼半乳糖苷聚合谷氨酸結(jié)合,經(jīng)靜注后, ＰＧＥ1共扼物可快速聚集于肝臟實質(zhì)細(xì)胞中，另外，ＰＧＥ1共扼物可

17、有效抑制血漿中丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶的增加 。,2.糖蛋白復(fù)合物,聚賴氨酸復(fù)合物 采用藥物的聚-L-賴氨酸共扼復(fù)合物可增加抗肝藥物對慢性丙型肝炎的治療指數(shù)。如利巴韋林與乳糖酰胺化聚Ｌ-賴氨酸共扼形成復(fù)合物,該復(fù)合物對小鼠無毒性作用,且易被肝臟選擇性攝取。,血清白蛋白（ＢＳＡ）共扼物 將藥物與不同的半乳糖基牛血清白蛋白復(fù)合，血漿中毒性小,可在肝臟發(fā)揮明顯的治療作用；同時半乳糖基ＢＳＡ具有較強的肝細(xì)胞導(dǎo)向性，對于肝

18、臟疾病的治療是較好的肝靶向載體。 如氨甲蝶呤 、阿拉伯糖苷腺嘌呤磷酸鹽、萘普生等藥物的血清白蛋白共扼物。,經(jīng)三硝基苯修飾的生物素結(jié)合蛋白載體 抗生物素蛋白及鏈霉抗生物素蛋白為生物素結(jié)合蛋白,對蛋白水解具有極強的抑制作用,以三硝基苯對其進(jìn)行修飾后,可使其在肝臟中的聚集水平在數(shù)日內(nèi)達(dá)到每克組織40%～50%的水平 。 如將抗癌藥物順鉑與三硝基苯修飾生物素結(jié)合載體羧甲基葡聚糖形成復(fù)合

19、物，給藥15ｈ時肝中鉑的濃度仍較高。,3.載體導(dǎo)入,脂質(zhì)體和納米粒 —— 被動靶向性膽酸鹽腺病毒,（四）腫瘤靶向制劑,脂質(zhì)體靶向制劑 納米粒淋巴示蹤制劑 單克隆抗體藥物偶聯(lián)制劑,1. 脂質(zhì)體靶向制劑,以多相脂質(zhì)體為載體，將化療藥包埋其中, 利用脂質(zhì)體的靶向作用將藥物導(dǎo)向靶標(biāo)而發(fā)揮抗腫瘤作用,以達(dá)到提高療效,降低毒副作用的目的 。如已上市的復(fù)方氟脲嘧多相脂質(zhì)體、紫杉醇脂質(zhì)體、阿霉素脂質(zhì)體等 。,主動靶向脂質(zhì)體 脂質(zhì)體

20、表面偶聯(lián)特異性抗體、配體或基團(tuán)等, 達(dá)到高度定向的作用。 如將載有多柔比星脂質(zhì)體偶合人源化單抗隆抗體的片段F(ab)2構(gòu)成復(fù)合物MCC465,在治療胃腸腫瘤的臨床實驗中獲得很好的治療效果,而副作用顯著降低。,2.納米粒淋巴示蹤制劑,商品名為卡納淋 組成：由使用納米炭(平均粒徑150ｎｍ)、聚烯吡咯烷酮和生理鹽水制備而成的混懸注射液 。作用原理：納米炭注射于腫瘤周圍組織間隙后,巨噬細(xì)胞迅速吞噬納米炭粒進(jìn)入引流毛細(xì)血管,最終到達(dá)并部

21、分滯瘤引流淋巴結(jié)(黑染)。另一部分繼續(xù)移動到時下一站引流淋巴結(jié),并到達(dá)區(qū)域內(nèi)各級引流淋巴結(jié)形成黑染。,3.單克隆抗體藥物偶聯(lián)制劑,如紫杉醇與單克隆抗體制成復(fù)合物，該復(fù)合物能明顯抑制腫瘤生長,延長小鼠生命。,（五）淋巴靶向制劑,惡性腫瘤患者死亡的主要原因之一就是淋巴轉(zhuǎn)移，癌以淋巴道轉(zhuǎn)移為主，而肉瘤以血道轉(zhuǎn)移為主，如胃癌中，胃周淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移占65.5%。 治療方法主要是手術(shù)切除，但可能引起嚴(yán)重的后遺癥和功能障礙，所以藥

22、物的淋巴靶向研究十分重要。,淋巴靶向給藥的設(shè)計機制,藥物從血液向淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運藥物從組織間隙向淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運藥物從消化道向淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運。,淋巴靶向給藥系統(tǒng)的要求：,（1）局部刺激性??；（2）藥物易被包裹或偶聯(lián)，做成制劑后療效不會降低；（3）理化性質(zhì)穩(wěn)定；（4）具有緩釋作用；（5）具有良好的生物相容性，無抗原性，毒副作用低；（6）具有親淋巴性。,淋巴靶向的載體,一 非生物降解載體制劑（1）活性炭（2）硅粒,,二 生物降解載

23、體制劑（1）高分子偶聯(lián)前體藥物（2）脂質(zhì)體（3）微球（4）乳劑,目前已用于淋巴化療的藥物有：,絲裂霉素C，氟尿嘧啶，氨甲喋呤，多柔比星,順鉑，博來霉素，環(huán)磷酰胺，阿柔比星等。,三、新型靶向載體研究進(jìn)展,聚合物納米粒主動靶向載體 磁性脂質(zhì)體靶向給藥系統(tǒng),（一）聚合物納米粒主動靶向載體,優(yōu)點 ： (1)藥物包封率高,載藥量高 ； (2)穩(wěn)定性好 ； (3)能有效保護(hù)藥物,使藥物免受體液和酶的破壞而發(fā)生分解； (4

24、)ＮＰ可作為藥物貯庫而具有緩釋效果 ； (5)通過修飾能主動靶向于特定的器官、組織或細(xì)胞。,（1）用吐溫80包衣的聚合物ＮＰ,用表面活性劑包衣的ＰＡＣＡＮＰ可使許多藥物如多柔比星、洛哌丁胺、筒箭毒堿和肽類等通過ＢＢＢ進(jìn)入腦內(nèi)。如吐溫 20、吐溫 40、吐溫 60、吐溫 80、泊洛沙姆（如Pluronic F68）,表面活性劑包衣的ＮＰ靶向于腦的可能機制:,(1)ＮＰ與腦毛細(xì)血管壁結(jié)合延長滯留時間,從而產(chǎn)生較大的濃度梯度,促進(jìn)藥物

25、通過內(nèi)皮細(xì)胞層轉(zhuǎn)運入腦;(2)表面活性劑效應(yīng)使內(nèi)皮細(xì)胞膜的脂質(zhì)增溶,從而增加膜流動性及藥物透過ＢＢＢ的滲透性;(3)ＮＰ可打開內(nèi)皮細(xì)胞間的緊密連接;(4)ＮＰ被內(nèi)皮細(xì)胞胞吞,藥物在這些細(xì)胞中被釋放入腦;(5)ＮＰ直接通過腦血管內(nèi)皮入腦;(6)所用的包衣物質(zhì)吐溫能抑制外排系統(tǒng),尤其是Ｐ-糖蛋白。,NP傳遞藥物入腦概況,肽類藥物：如dalargin，kytorphin；抗腫瘤藥物：如喜樹堿，多柔比星；抗病毒藥物：如齊夫多定中

26、樞神經(jīng)藥物：洛哌丁胺,影響因素,載體材料制備方法粒徑大小表面修飾,展望,（1）研究NP腦內(nèi)遞藥的機制；（2）研究影響NP入腦的因素；（3）嘗試更多類型的藥物。,（2）用糖類包衣的聚合物ＮＰ,去唾液酸糖蛋白受體 ： 能特異識別肝細(xì)胞膜上末端糖基為Ｄ-半乳糖或Ｎ-乙酰-Ｄ-半乳糖胺的糖蛋白，可介導(dǎo)受體介導(dǎo)的肝靶向。 如聚苯乙烯乳膠納米球(FITC-PSL-NS)用乳糖-聚苯乙烯(LPS)包衣,ＬＰ

27、Ｓ對肝細(xì)胞有很高的親和力 ，使LPS-PSL-NS能靶向于肝細(xì)胞，實現(xiàn)主動肝靶向。,（3）以葉酸為配體的聚合物ＮＰ,特點：體積小、無免疫原性、穩(wěn)定性好、方便易得 。可介導(dǎo)腫瘤靶向,（4）以轉(zhuǎn)鐵蛋白為配體的聚合物ＮＰ,如在ＰＥＧ化的紫杉醇納米粒上接轉(zhuǎn)鐵蛋白,作為紫杉醇的載體,可實現(xiàn)主動靶向。,（5）以多肽為配體的聚合物ＮＰ,設(shè)計基礎(chǔ)：無Ｆｃ區(qū)域的單克隆抗體（MAb）片段可使ＮＰ延長在血中的循環(huán)時間。注意：MAb與ＮＰ連接時需采用較溫和

28、的方法，否則影響其活性。 存在問題 （1）抗體與ＮＰ交聯(lián)后抗體特異性降低 ； （2）重復(fù)給藥時，抗體ＮＰ交聯(lián)物的抗原性增強。,（6）以核酸為配體的聚合物ＮＰ,特點 (1)ＮＰ表面帶負(fù)電荷,能減少它與帶負(fù)電荷的 核酸的相互作用； (2)ＮＰ表面的羧基能進(jìn)一步修飾,可與氨基修 飾的核酸共價結(jié)合； (3)ＮＰ表面的ＰＥＧ能延長循環(huán)時間,減少非 靶細(xì)胞對ＮＰ的攝取。,,如前列腺特異性膜抗原

29、(PSMA)： 連接PSMA的ＮＰ能有效地主動靶向于表達(dá)PSMA的前列腺淋巴結(jié)癌上皮細(xì)胞并被其攝取,與對照組相比結(jié)合力增加了77倍。,（二）磁性脂質(zhì)體靶向給藥系統(tǒng),磁性靶向給藥系統(tǒng)是將藥物和適當(dāng)?shù)拇判圆牧霞氨匾o料配制而成,在足夠的體外磁場引導(dǎo)下,隨血流運行,選擇性地到達(dá)并定位于腫瘤靶區(qū)的一種靶向給藥系統(tǒng)。,磁性載體材料應(yīng)具備以下條件 ：,(1) 磁性物質(zhì)的粒徑應(yīng)在10～20nm,最大不超過100nm。 (2) 超微細(xì)磁粒

30、子應(yīng)有較大的磁導(dǎo)率和磁感應(yīng)強度；外加磁場強度應(yīng)適宜,以達(dá)到導(dǎo)向和定位目的,并控制釋放速度。 (3) 應(yīng)具有最大的生物相容性和最小的抗原性。 (4)磁性載體材料應(yīng)無毒、可降解,且降解物應(yīng)無毒、可排出體外。且整個療程所用磁性脂質(zhì)體的含鐵量應(yīng)不超過貧血病人常規(guī)補鐵總量。(5) 應(yīng)具有足夠的載藥能力,一定的機械強度和期望的釋藥速度。,磁性脂質(zhì)體的制備方法,逆向蒸發(fā)法 將二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)溶解在1∶1的異丙醚和氯仿

31、混合液中,然后用含有10 mmol /L黃鈣綠素的葡聚糖磁珠拼入溫度敏感脂質(zhì)體制成溫度敏感磁性脂質(zhì)體。 通過在體外放置一塊永久性磁鐵,可定向誘導(dǎo)此種脂質(zhì)體在病變部位聚集,結(jié)合局部升溫則可促進(jìn)藥物在病變部位的釋放。,,用于熱療的磁性脂質(zhì)體的制備方法 將磷脂質(zhì)包衣在磁性超微粒子上。磁性脂質(zhì)體的平均粒徑是100nm。為使磷脂膠囊免疫抗體穩(wěn)定,該磁性脂質(zhì)體用酰肼包衣。 與傳統(tǒng)的方法相比,這種方法制備出的磁性脂質(zhì)

32、體制劑很容易吸附在癌細(xì)胞表面,具有磁性定位和抗體導(dǎo)向的雙重優(yōu)點。,展望,靶向制劑的研究是藥劑學(xué)的前沿領(lǐng)域，近年來在靶向給藥的研究中如前體藥物靶向、載體靶向給藥等方面取得顯著進(jìn)展，具有廣闊的應(yīng)用前景。隨著靶向制劑理論研究的不斷深入與制劑工藝手段及新型輔料的發(fā)展，將會有更多的靶向制劑產(chǎn)品走向臨床。,未來TDDS的發(fā)展趨勢主要體現(xiàn)在,①靶向水平將由器官水平向細(xì)胞和分子水平發(fā)展;②由微粒給藥制劑向靶向前體藥物發(fā)展;③由構(gòu)建研究向功能研究、機制