A54修飾葡聚糖-PLGA嫁接物膠束的靶向遞藥研究.pdf

1、特異性遞送化療藥物及磁共振成像對(duì)比劑進(jìn)入腫瘤細(xì)胞是高效腫瘤靶向治療和磁共振成像需要解決的問(wèn)題之一。
　　本研究在具有腫瘤組織被動(dòng)靶向功能的葡聚糖-聚（乳酸-羥基乙酸）嫁接物(Dex-PLGA)膠束的研究基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)并合成了經(jīng)噬菌體展示技術(shù)篩選得到的主動(dòng)靶向多肽A54(AGKGTPSLETTP)修飾葡聚糖-聚（乳酸-羥基乙酸）嫁接物(A54-Dex-PLGA)膠束。制備得到的A54-Dex-PLGA嫁接物膠束具有較低的臨界膠束濃度(

2、22.51μg mL-1)和較小的粒徑（50 nm左右），并且可以有效包載抗腫瘤藥物阿霉素（包封率高于75％），其體外藥物釋放可持續(xù)72 h。A54-Dex-PLGA嫁接物膠束對(duì)兩種肝癌細(xì)胞系（BEL-7402和HepG2細(xì)胞系）同時(shí)表現(xiàn)出了較強(qiáng)的內(nèi)在化能力，但在BEL-7402肝癌細(xì)胞的內(nèi)在化能力要強(qiáng)于對(duì)HepG2肝癌細(xì)胞。體外腫瘤細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)證明了A54-Dex-PLGA嫁接物的低細(xì)胞毒性和載阿霉素嫁接物膠束對(duì)肝癌細(xì)胞BEL-740

3、2的有效抑制作用。荷瘤模型動(dòng)物體內(nèi)分布實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步證明載阿霉素嫁接物膠束在肝癌BEL-7402組織中的蓄積顯著強(qiáng)于HepG2肝癌組織。
　　合成得到的A54-Dex-PLGA嫁接物膠束載體可同時(shí)包載超順磁性氧化鐵納米粒(SPIO)作為MR成像對(duì)比劑。共載超順磁性氧化鐵納米粒后，對(duì)阿霉素的包封率及嫁接物膠束對(duì)阿霉素的載藥量均無(wú)顯著變化，藥物包封率在80％左右，載藥量在3.8％左右。阿霉素和磁性納米粒共載嫁接物膠束擁有小于100 n

4、m的粒徑，外加磁場(chǎng)法研究結(jié)果表明磁性納米粒被成功包裹入膠束，且具有良好的分散性。阿霉素和磁性納米粒共載嫁接物膠束的體外釋放實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，A54的修飾以及超順磁性納米粒的包載對(duì)嫁接物膠束的藥物釋放無(wú)顯著影響。細(xì)胞共孵育體系的競(jìng)爭(zhēng)性攝取實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明A54修飾阿霉素和磁性納米粒共載嫁接物膠束能夠特異性地被BEL-7402細(xì)胞所攝取。MTT法和活細(xì)胞染色法實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示了經(jīng)靶向多肽A54修飾后的阿霉素和磁性納米粒共載嫁接物膠束的抗腫瘤藥效(IC5

5、0約為0.56μg/mL)明顯強(qiáng)于非A54修飾阿霉素和磁性納米粒共載嫁接物膠束（IC50約為1.24μg/mL）。體外細(xì)胞MR成像結(jié)果同樣證明阿霉素和磁性納米粒共載嫁接物膠束能夠特異性結(jié)合肝癌細(xì)胞BEL-7402;采用BEL-7402裸鼠原位移植肝癌模型進(jìn)行體內(nèi)MR成像實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步驗(yàn)證阿霉素和磁性納米粒共載嫁接物膠束的體內(nèi)靶向效果。模型動(dòng)物的抗腫瘤藥效學(xué)研究表明，A54-Dex-PLGA/DOX/SPIO膠束能有效地抑制腫瘤的生長(zhǎng)，相比