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文檔簡介
1、背景:
惡性腫瘤給人類健康和社會發(fā)展帶來了沉重的傷害。由于腫瘤呈侵襲性生長,手術(shù)難以完全根除,加之放療、化療的毒副作用大,因此,尋找最佳的是腫瘤綜合治療的手段迫在眉睫。隨著材料學(xué)、生物醫(yī)學(xué)及納米科學(xué)的交叉融合,納米靶向制劑逐漸引起科學(xué)家的重視。納米靶向給藥系統(tǒng)是目前研究的熱點,它具有可靶向性,提高藥物穩(wěn)定性及緩釋性等特點。
聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)被廣泛用于載藥系統(tǒng)的研究,主要是由于具有生物相容性、低毒性和
2、可降解性等良好的特性。鹽酸多柔比星(又稱阿霉素,DOX),對多種腫瘤均具有顯著的抑制作用,它但它的骨髓抑制、心臟損傷等不良反應(yīng)成為DOX治療腫瘤的瓶頸。核酸適配體(AS1411)具有特異性強(qiáng)的靶標(biāo)結(jié)合能力、易于穿透腫瘤組織、易于體外修飾等優(yōu)點,并特異性結(jié)合于核仁蛋白(C23),以發(fā)揮其抗腫瘤的重要作用。C23是細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白,它可調(diào)控細(xì)胞增殖生長過程,其中p38絲裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)在細(xì)胞凋亡的過程所起的重要作用越來越來
3、引起廣大科學(xué)研究者的重視。
目的:
本課題以DOX為抗腦膠質(zhì)瘤藥物,以PLGA為納米載體,AS1411偶聯(lián)于PLGA納米微球,以構(gòu)成納米靶向遞藥系統(tǒng)AS1411-PLGA-DOX,以發(fā)揮其特異性靶向抗腦膠質(zhì)瘤的作用,并進(jìn)一步明確其抗腦膠質(zhì)瘤作用的分子機(jī)制。
方法:
采用復(fù)乳乳化溶劑揮發(fā)法及碳二亞胺兩步縮合反應(yīng)法進(jìn)行AS1411-PLGA-DOX的制備;并對其進(jìn)行表征;再從體內(nèi)外兩方面明確AS141
4、1-PLGA-DOX抗腦膠質(zhì)瘤的作用;最后從分子生物學(xué)方面,以腫瘤凋亡的分子機(jī)制為著眼點,深入研究AS1411-PLGA-DOX抗腦膠質(zhì)瘤的內(nèi)在分子機(jī)制。
結(jié)果:
1.AS1411-PLGA-DOX為球形的納米粒,大小(245±42.6nm)分布較規(guī)整,表面較光滑;多分散系數(shù)0.212±0.023,電位-36.2±1.8mV,LC%為1.72±0.06%、EE%為88.1±4.7%;體外釋放性為47.7±3.9.%(
5、pH=7.4),57.0±4.6%(pH=5),其結(jié)果展現(xiàn)出具有pH響應(yīng)性釋放的特性;溶血率為0.244%以展現(xiàn)出良好的生物形容性。同時,AS1411-PLGA-DOX的熒光強(qiáng)度顯著高于PLGA-DOX,且被細(xì)胞攝入內(nèi)部并釋藥,細(xì)胞定量定位的結(jié)果表明其具有一定的靶向性。
2.體外實驗表明,AS1411-PLGA-DOX對U87細(xì)胞生長抑制率的變化呈現(xiàn)濃度依賴性,并可將細(xì)胞阻滯于G2/M,S期,其抑制腫瘤的機(jī)制可能與AS1411
6、-PLGA-DOX激活p38MAPK通道,上調(diào)p38的表達(dá),下調(diào)C23、Bcl-2、Bcl-XL的表達(dá)有關(guān)。
3.體內(nèi)實驗表明,AS1411-PLGA-DOX可抑制皮下荷瘤裸鼠的瘤體生長,延長荷瘤裸鼠的生存時間,其進(jìn)一步的分子生物學(xué)機(jī)制與細(xì)胞實驗相一致。
結(jié)論:
本課題已成功構(gòu)建具有靶向作用的納米遞藥系統(tǒng)AS1411-PLGA-DOX,同時其體內(nèi)外實驗結(jié)果表明,AS1411-PLGA-DOX是一種有潛在開發(fā)
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