新葡聚糖衍生物自聚集膠束制備及抑瘤藥載體應(yīng)用研究.pdf

1、天然葡聚糖經(jīng)疏水修飾后可自聚集成殼核結(jié)構(gòu)納米膠束，其作為藥物載體可解決當(dāng)前抗腫瘤藥效發(fā)揮的相關(guān)瓶頸問(wèn)題。本研究選定生物相容性高且易降解的葡聚糖為原料，以三種有機(jī)雙胺為連接手臂接枝各異疏水羧酸，設(shè)計(jì)合成出六種未見(jiàn)報(bào)道的疏水羧酸酰胺化葡聚糖衍生物，并制備其載藥膠束，進(jìn)行膠束化行為、膠束載藥能力及載藥膠束釋藥性能等研究。本課題研究為開(kāi)發(fā)新型高效pH敏感聚合物膠束藥物載體提供理論依據(jù)，同時(shí)為拓寬高效載藥途徑及天然多糖應(yīng)用領(lǐng)域提供新思路。主要研究

2、內(nèi)容如下：
　　采用三步法設(shè)計(jì)合成出六種未見(jiàn)報(bào)道新型疏水羧酸酰胺化葡聚糖衍生物：1)高碘酸鈉氧化獲得不同氧化度聚醛葡聚糖；2)分別以脂肪雙胺(己二胺，HMDA)、芳香雙胺(對(duì)苯二胺，PPD)及肼類雙胺(己二酸二酰肼，ADH)為連接手臂，接枝于聚醛葡聚糖分子表面，形成二胺葡聚糖衍生物；3)以三種疏水羧酸(十二碳脂肪族羧酸月桂酸，LA；十八碳脂肪族羧酸硬脂酸，SA；環(huán)狀脂肪羧酸脫氧膽酸，DCA)對(duì)二胺葡聚糖衍生物進(jìn)行疏水改性。

3、　　采用FT-IR、TG-DTA、1H NMR、XRD對(duì)疏水羧酸酰胺化葡聚糖衍生物結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征分析，它們是：月桂酸-對(duì)苯二胺-聚醛葡聚糖(LA-PPD-OxDex)、脫氧膽酸-對(duì)苯二胺-聚醛葡聚糖(DCA-PPD-OxDex)、硬脂酸-對(duì)苯二胺-聚醛葡聚糖(SA-PPD-OxDex)、硬脂酸-己二胺-聚醛葡聚糖(SA-HMDA-OxDex)、硬脂酸-己二酸二酰肼-聚醛葡聚糖(SA-ADH-OxDex)和脫氧膽酸-己二酸二酰肼-聚醛葡聚糖

4、(DCA-ADH-OxDex)。
　　以溶劑擴(kuò)散-超聲聯(lián)用法制備自聚集膠束，并通過(guò)穩(wěn)態(tài)熒光探針?lè)ㄑ芯磕z束自聚集能力，發(fā)現(xiàn)膠束聚集能力與聚醛葡聚糖氧化度、雙胺手臂及疏水羧酸種類密切相關(guān)(CMC：0.07mg/mL~0.18mg/mL)：聚醛葡聚糖氧化度愈高、二胺手臂愈短、疏水羧酸鏈愈長(zhǎng)，則膠束聚集能力愈強(qiáng)；脂肪族雙胺膠束聚集能力優(yōu)于肼類雙胺；直鏈?zhǔn)杷人崮z束聚集能力優(yōu)于環(huán)狀脂肪羧酸。采用動(dòng)態(tài)光散射法(DLS)分析自聚集膠束粒徑尺寸特

5、點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)膠束平均粒徑＜500nm(納米級(jí))，且自聚集能力越強(qiáng)膠束粒徑越小。透射及掃描電鏡形貌分析發(fā)現(xiàn)自聚集膠束在水中分散呈現(xiàn)規(guī)則空心球形結(jié)構(gòu)。
　　研究藥載比、二胺及疏水羧酸種類對(duì)姜黃素載藥膠束性能影響發(fā)現(xiàn)：藥載比增大則載藥量增高、負(fù)載率降低；二胺手臂愈短，載藥性能愈強(qiáng)，以硬脂酸為疏水羧酸的三種葡聚糖衍生物膠束中SA-PPD-OxDex載藥能力最強(qiáng)(藥載比4/20，8.34％)；以對(duì)苯二胺為連接手臂的三種葡聚糖衍生物膠束載藥能力大

6、小排序?yàn)?藥載比為4/20)DCA-PPD-OxDex(8.91%)＞SA-PPD-OxDex(8.34%)＞LA-PPD-OxDex(6.58%)。
　　分析載藥膠束釋藥能力發(fā)現(xiàn)膠束對(duì)姜黃素具有緩釋作用，且體外釋放情況與膠束材料、載藥量及釋放介質(zhì)pH密切相關(guān)：載藥能力愈強(qiáng)，載藥量愈高，載藥膠束體外釋放愈緩慢，即緩釋作用明顯；釋放介質(zhì)pH愈低，載藥膠束體外釋放速度愈快，即膠束存在pH敏感性；且載藥膠束抑瘤活性通過(guò)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)得以驗(yàn)證。