A54多肽修飾殼聚糖硬脂酸嫁接物膠團的腫瘤靶向治療研究.pdf

1、腫瘤靶向治療的終極目標是將所給予的全部化療藥物通過載體技術遞送到腫瘤細胞內,以提高藥物的抗腫瘤療效和消除毒副作用。但是,到目前為止,只有通過被動靶向作用,即所謂的“增強滲透與滯留(EPR)”效應,被廣泛認可為可提高藥物的腫瘤組織靶向,并且只有極少數(shù)的靶向給藥系統(tǒng)實現(xiàn)了商業(yè)化,用于臨床腫瘤治療。
　　 本研究在具有腫瘤組織被動靶向功能和腫瘤細胞轉運功能的殼聚糖硬脂酸嫁接物(CS-SA)膠團的研究基礎上,設計并合成了經噬菌體展示技術

2、篩選得到的主動靶向多肽A54修飾聚乙二醇化殼聚糖硬脂酸嫁接物(A54-PEG-CS-SA)膠團,用于提高腫瘤組織的主動靶向性和細胞攝取的特異性,增強藥物的抗腫瘤療效,實現(xiàn)抗腫瘤藥物的主動靶向給藥系統(tǒng)高效治療腫瘤的目標。本研究所合成的A54-PEG-CS-SA嫁接物在水性介質中能自聚形成納米尺寸的嫁接物膠團,其數(shù)均粒徑為77.85±8.31nm,表面電位為40.4±1.9mV。經探頭超聲-透析法包裹抗腫瘤藥物阿霉素(DOX)后,制備得到的

3、嫁接物載藥膠團(A54-PEG-CS-SA/DOX),其數(shù)均粒徑仍保持在100nm以下,表面電位有所下降。此外,該嫁接物膠團的藥物包封率達79.44％以上。A54-PEG-CS-SA/DOX嫁接物載藥膠團的體外藥物釋放能持續(xù)72小時以上。A54-PEG-CS-SA嫁接物膠團載藥前后的粒徑與聚乙二醇化殼聚糖硬脂酸嫁接物膠團(PEG-CS-SA)和殼聚糖硬脂酸嫁接物膠團(CS-SA)的粒徑相比有所增加,但均小于100nm,而其藥物負載和體外

4、釋放性能無顯著性差異。采用BEL-7402和HepG2肝癌細胞和BRL-3A肝正常細胞的體外細胞毒性和細胞競爭性攝取實驗結果顯示:本研究所合成的嫁接物膠團具有較低的細胞毒性;在細胞共孵育系統(tǒng)(BEL-7402/BRL-3A及BEL-7402/HepG2)中,A54-PEG-CS-SA嫁接物膠團能特異性地靶向肝癌細胞BEL-7402;嫁接物膠團分別與三種細胞的共孵育實驗結果表明,經A54修飾的嫁接物膠團與未經修飾的嫁接物膠團相比,其在BE

5、L-7402肝癌上的攝取可增加2倍以上;A54修飾的嫁接物載藥膠團對BEL-7402肝癌具有最大的細胞毒性。以荷BEL-7402肝癌裸鼠為模型動物的體內靶向分布研究結果表明,A54-PEG-CS-SA嫁接物膠團具有肝臟的靶向功能,與耒修飾的膠團相比在肝癌組織的聚集明顯增強,這表明A54-PEG-CS-SA嫁接物膠團有望通過靶向多肽A54介導的靶向及內在化作用,成為主動靶向肝癌組織與細胞的嫁接物膠團給藥系統(tǒng)。模型動物的抗腫瘤藥效學研究表明