統(tǒng)計(jì)模擬肽及蛋白質(zhì)的性質(zhì)和活性.pdf

1、定量構(gòu)效關(guān)系(quantitative structure-activity relationship, QSAR)采用數(shù)學(xué)模型，來描述分子生物學(xué)活性和結(jié)構(gòu)間的定量依賴關(guān)系。肽是維持生命過程必不可少的物質(zhì)，而且因其具有高活性、高選擇性以及副作用小等特點(diǎn)，現(xiàn)已成為藥物研究的熱點(diǎn)內(nèi)容之一。蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)功能研究是分子生物學(xué)的核心內(nèi)容之一，解決該問題不僅具有非常重要的理論意義，且對生物技術(shù)的發(fā)展也擁有非常重要的實(shí)踐意義。本文研究了肽及蛋白質(zhì)的結(jié)

2、構(gòu)與活性之間的關(guān)系，得到了以下結(jié)論：
　　 ⑴從啟發(fā)式方法入手，對168個(gè)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(angiotensin converting enzyme, ACE)抑制二肽和141個(gè)抑制三肽、48個(gè)苦味二肽和52個(gè)苦味三肽構(gòu)建QSAR模型，并從訓(xùn)練集內(nèi)檢驗(yàn)和測試集外檢驗(yàn)分析了模型的模擬和預(yù)測能力。分別用啟發(fā)式方法對168個(gè)ACE抑制二肽和141個(gè)ACE抑制三肽構(gòu)建QSAR模型，去除離群點(diǎn)后，得到優(yōu)化后的165個(gè)ACE抑制二肽和13

3、1個(gè)ACE抑制三肽樣本。分別對優(yōu)化后的樣本隨機(jī)選擇訓(xùn)練集和測試集。訓(xùn)練集建立的QSAR模型優(yōu)于或者大致與文獻(xiàn)結(jié)果相當(dāng)。對于二肽，當(dāng)N端殘基為Gly、Ala、Leu、Val、Tyr與Asp, C端為Tyr、Pro與Trp時(shí)，ACE抑制肽的活性較強(qiáng)；對于三肽，當(dāng)N端殘基為Leu、Val、Ile與Gly, C端為Pro、Leu與Tyr時(shí)，ACE抑制肽的活性較強(qiáng)。用測試集外部檢驗(yàn)?zāi)Ｐ停休^好的預(yù)測能力。同時(shí)預(yù)測并驗(yàn)證ACE抑制肽的活性，結(jié)果令

4、人滿意。對48個(gè)苦味二肽和52個(gè)苦味三肽隨機(jī)選擇訓(xùn)練集和測試集，分別用啟發(fā)式方法對訓(xùn)練集構(gòu)建QSAR模型，所得結(jié)果優(yōu)于或者大致與文獻(xiàn)相當(dāng)。分析模型描述符，表明帶有苯丙氨酸F、酪氨酸Y和色氨酸W等疏水性氨基酸序列的苦味多肽可能具有較高的生物活性。這與苦味多肽的苦味由其中的疏水性氨基酸引起的相一致。在研究樣本中，苦味多肽WW、IW、LW、FF、FY、FL、YPF、YYY與FFF等集中表現(xiàn)出了較高的活性。用測試集外部檢驗(yàn)?zāi)Ｐ?，均有較好的預(yù)測能

5、力。由此可見，通過啟發(fā)式方法建立的多肽QSAR模型均有較好的模擬和預(yù)測能力，可以應(yīng)用于更多預(yù)測新的多肽的生物活性研究。
　　 ⑵從天然氨基酸的50個(gè)性質(zhì)參數(shù)中經(jīng)主成分分析得到8個(gè)顯著主成分，即一種新的氨基酸描述子：氨基酸特征性質(zhì)得分(principal component scores ofamino acid character properties, SACP)。并在此基礎(chǔ)上通過定義基于向量形式的自相關(guān)函數(shù)以及引入Merce

6、r核技術(shù)將該函數(shù)運(yùn)算空間進(jìn)行非線性變換，最終提出了一種新的蛋白質(zhì)序列表征方法：核序列自相關(guān)函數(shù)(kernel sequence auto-correlation function, KSACF)。采用該函數(shù)對632個(gè)已知晶體結(jié)構(gòu)的非同源蛋白分類研究結(jié)果表明：KSACF對內(nèi)部訓(xùn)練集和外部測試集的模擬和預(yù)測能力都達(dá)到甚至超過了當(dāng)前主流蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測方法的整體性能，并且能夠恰當(dāng)提取蛋白質(zhì)一級序列特征以及氨基酸殘基之間隱含的內(nèi)在聯(lián)系，從而對不同