蛋白質-肽相互作用的分子動力學模擬研究.pdf

1、蛋白質的球形結構域與另一蛋白質的線狀肽鏈之間發(fā)生的相互作用被稱為蛋白質-肽相互作用。該相互作用廣泛存在于生物體內，在信號傳導、細胞凋亡、免疫系統(tǒng)以及其他許多生命過程中扮演著重要角色。相互作用中的蛋白質也因此成為藥物設計的重要靶標。本論文在已有研究的基礎上，通過分子動力學模擬和能量計算的方式，對蛋白質-肽識別過程中長期被人們所忽視的肽鏈的柔性問題進行了系統(tǒng)調研，并對其中一組蛋白質-肽復合物的結構和能量進行了細致研究，從分子層面上解釋了復合

2、物之間親和力不同的原因，為肽鏈配體設計提供了理論指導。
　　1.對蛋白質-肽識別過程中肽鏈柔性的研究。為了系統(tǒng)地調研和定量地表征肽鏈的柔性在蛋白質-肽識別過程中的重要性，從PDB數(shù)據(jù)庫中選取了20個不同的蛋白質-肽復合物，對復合物及其自由狀態(tài)下的肽鏈進行分子動力學模擬和能量計算。結果表明:在蛋白質-肽識別過程中，肽鏈的構型熵懲罰大于自身的變構能而成為間接讀出能的主要內容，這與傳統(tǒng)的生物分子識別過程中間接讀出能主要來源于變構能不同;

3、其中，有15個復合物中肽鏈的構型熵懲罰高于直接讀出能絕對值的一半以上，這表明熵效應對蛋白質-肽識別過程的影響不可忽略，證明了肽鏈的柔性在蛋白質-肽識別過程中的重要性;肽鏈構型熵懲罰與直接讀出能之間存在中等程度的負相關，表明肽鏈構型熵懲罰的大小并不等同于熵效應的大小。此外，對肽鏈構型熵懲罰影響因素的討論，對殘基平均熵懲罰與肽鏈二級結構之間關系的研究，對肽鏈的柔性與肽鏈二級結構和氫鍵之間關系的研究以及對自由狀態(tài)下肽鏈柔性的氨基酸傾向的統(tǒng)計研

4、究，都為深入了解蛋白質-肽識別過程中肽鏈的柔性問題提供了理論依據(jù)。
　　2.對EHD1 EH domain與多條肽鏈相互作用的分子動力學模擬。在肽鏈柔性問題的調研過程中，EHD1 EH domain與分別含有NPF、DPF和GPF模體的三條肽鏈之間形成的三個復合物，由于其序列和結構十分相似但親和力相差較大而引起了關注。為了研究三者親和力差異的具體原因，對3個復合物進行了分子動力學模擬、MM/GBSA計算和殘基能量分解分析，并結合F

5、oldX丙氨酸掃描實驗確定了三個復合物中肽鏈上的熱點殘基，從結構和能量兩個角度闡明了親和力不同的原因，為肽鏈配體設計提供了有用信息。研究結果表明:范德華相互作用是引起三個復合物親和力差異的主要原因;肽鏈中模體殘基對復合物結合自由能的貢獻遠遠大于側面殘基;肽鏈中的側面殘基與蛋白質之間的分子間氫鍵是提高側面殘基與蛋白質之間范德華相互作用的結構基礎。因此，范德華相互作用和側面殘基的分子間氫鍵的形成能力成為EHD1 EH domain肽鏈配體設