鋅與β-淀粉樣蛋白相互作用的分子動力學(xué)研究.pdf

1、廈門大學(xué)學(xué)位論文原創(chuàng)性聲明本人呈交的學(xué)位論文是本人在導(dǎo)師指導(dǎo)下，獨立完成的研究成果。本人在論文寫作中參考其他個人或集體己經(jīng)發(fā)表的研究成果，均在文中以適當(dāng)方式明確標(biāo)明，并符合法律規(guī)范和《廈門大學(xué)研究生學(xué)術(shù)活動規(guī)范(試行)》。另外，該學(xué)位論文為()課題(組)的研究成果，獲得()課題(組)經(jīng)費或?qū)嶒炇业馁Y助，在()實驗室完成。(請在以上括號內(nèi)填寫課題或課題組負(fù)責(zé)人或?qū)嶒炇颐Q，未有此項聲明內(nèi)容的，可以不作特別聲明。)以另一、椎參●●)托了簽，

2、月e∥人年叭聲聲訓(xùn)摘要摘要p一淀粉樣蛋白(Ap)在大腦中的過度聚集是阿爾茲海默氏癥(AD)發(fā)生的關(guān)鍵因素，而鋅在Ap聚集過程中扮演著重要的角色，本文主要研究了鋅與Ap相互作用的分子動力學(xué)模擬。由于鋅結(jié)合位點的配位模式十分復(fù)雜，因此僅考慮范德瓦爾斯相互作用和固定點電荷庫侖相互作用還不能得到正確的配位結(jié)構(gòu)。為了精確描述鋅結(jié)合位點的相互作用，分子力場中還需要包含鋅誘導(dǎo)的兩個量子效應(yīng)，即誘導(dǎo)極化和電荷轉(zhuǎn)移。但是在水溶液中Ap是不規(guī)則多肽，因此鋅

3、不僅影響結(jié)合位點，還會影響到Ap的其它區(qū)域。為了描述鋅離子的極化力對Ap的全局性影響，我們發(fā)展了一個普適的多尺度誘導(dǎo)偶極子模型，即根據(jù)氨基酸殘基與鋅的距離，我們把鋅誘導(dǎo)的偶極子分成三個尺度。此外，為了體現(xiàn)鋅誘導(dǎo)的配位基團(tuán)上的電子離域，我們重新標(biāo)度了與鋅配位的側(cè)鏈原子極化率。為了在全原子分子動力學(xué)模擬中引進(jìn)粗?；T導(dǎo)偶極相互作用，我們自行開發(fā)了一套全原子分子動力學(xué)軟件。基于我們的軟件對鋅與Ap前16殘基片段的復(fù)合物(Apl16Zn)的模擬

4、，我們獲得了幾個主要的結(jié)果：(1)指出鋅的半徑109A比088A更適合Ap與鋅的動力學(xué)模擬。一方面，雖然088A在研究諸如鋅指蛋白配位結(jié)構(gòu)時起著重要的作用，但是對于ADl16Zn，088A產(chǎn)生擁擠的配位空間，直接導(dǎo)致谷氨酸側(cè)鏈上兩個配位氧的其中一個氧原子被排除出去。另一方面，結(jié)合鋅的半徑109A、電子離域、誘導(dǎo)極化、和電荷轉(zhuǎn)移，我們得到了與晶體結(jié)構(gòu)一致的配位結(jié)構(gòu)。(2)表明了鋅的極化力對Apl16全局性影響。在考慮了鋅對Apl16配位點

5、以外區(qū)域的極化作用，我們的模擬能夠得到與實驗一致的穩(wěn)定的三維結(jié)構(gòu)。(3)揭示了某些疏水殘基由于鋅誘導(dǎo)的極化力而能夠處于分子內(nèi)部。例如，第四號殘基苯丙氨酸是一個可被極化的疏水殘基，它在ADl16中不參與疏水團(tuán)簇。鋅誘導(dǎo)該殘基極化，并與之形成一定強度的極化吸引力，使該殘基能夠處在分子內(nèi)部。CMAP力場是對主鏈二面角相互作用能的修正。結(jié)合CHARMM22力場，CMAP力場保證了即使經(jīng)過長時間模擬a螺旋也能保持穩(wěn)定。但是，近年發(fā)現(xiàn)CMAP力場存