蛋白質(zhì)設(shè)計及蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)模型的研究.pdf

1、蛋白質(zhì)作為生命活動的主要承擔(dān)者，其氨基酸序列(一級結(jié)構(gòu))包含了決定蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)的重要信息。由蛋白質(zhì)一級結(jié)構(gòu)預(yù)測其空間構(gòu)象，被稱為“蛋白質(zhì)折疊”。蛋白質(zhì)折疊問題包含兩個方面的內(nèi)容：正折疊與逆折疊。正折疊問題為：由氨基酸序列預(yù)測蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)；而逆折疊問題為：給定一個蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)，設(shè)計出能折疊到此結(jié)構(gòu)的氨基酸序列。同時，僅僅知道蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)信息是不夠的，相應(yīng)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)-功能關(guān)系的研究也是目前研究的熱點(diǎn)之一。 本文的工

2、作主要包括三部分：第一部分，是基于相對熵及HNP模型的蛋白質(zhì)設(shè)計；第二部分，是基于加權(quán)氨基酸網(wǎng)絡(luò)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)功能關(guān)系的研究；第三部分，是基于高斯網(wǎng)絡(luò)模型以及各向異性網(wǎng)絡(luò)模型的蛋白質(zhì)拓?fù)涮匦詫ζ涔δ苄赃\(yùn)動的影響。 在基于相對熵與HP模型的蛋白質(zhì)設(shè)計算法基礎(chǔ)上，將該算法推廣到氨基酸三態(tài)JNP模型，提出了基于相對熵與HNP模型的蛋白質(zhì)設(shè)計算法。該方法是基于物理學(xué)原理，使用相對熵的概念，并將相對熵作為優(yōu)化目標(biāo)函數(shù)來代替?zhèn)鹘y(tǒng)設(shè)計算法中的

3、優(yōu)化目標(biāo)函數(shù)哈密頓量，克服了直接優(yōu)化哈密頓量所遇到的困難。該方法已成功應(yīng)用于真實(shí)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的非格點(diǎn)模型，計算結(jié)果達(dá)到國際同類工作水平。另外，本文對以前的接觸強(qiáng)度系綜平均值的近似計算方法做了改進(jìn)，提出一個接觸強(qiáng)度系綜平均值的迭代算法，并成功應(yīng)用于基于HNP模型的蛋白質(zhì)設(shè)計。這些工作為蛋白質(zhì)設(shè)計的進(jìn)一步研究，及建立基于相對熵的蛋白質(zhì)折疊與設(shè)計的統(tǒng)一理論框架奠定堅實(shí)的理論基礎(chǔ)。 提出了一種全新的基于能量的氨基酸網(wǎng)的加權(quán)方式。對197

4、個非同源蛋白質(zhì)的加權(quán)與非加權(quán)氨基酸網(wǎng)進(jìn)行統(tǒng)計分析，并與同等規(guī)模的隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)對比，發(fā)現(xiàn)氨基酸網(wǎng)絡(luò)具有明顯的“小世界”特性：比較分析不同加權(quán)方式的網(wǎng)絡(luò)參量，以及權(quán)重對網(wǎng)絡(luò)參量的影響，并對比不同殘基類型的網(wǎng)絡(luò)參量以及親疏水殘基之間的連接情況，證實(shí)了加權(quán)網(wǎng)較非加權(quán)網(wǎng)包含了更多的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)信息。本工作提出的加權(quán)網(wǎng)的特征量對殘基類型具有顯著的區(qū)分度，更加符合蛋白質(zhì)內(nèi)部相互作用的真實(shí)情況。另外，分析加權(quán)網(wǎng)的網(wǎng)絡(luò)特征量在胰凝乳蛋白酶抑制劑2 (Chymo

5、trypsin Inhibitor 2，C12)高溫去折疊路徑上的變化，發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)解聚主要表現(xiàn)為疏水核心的破壞：網(wǎng)絡(luò)集聚系數(shù)對二級結(jié)構(gòu)的變化不敏感；平均最短路徑隨著結(jié)構(gòu)的解聚而增大；折疊核心的介數(shù)值為局部極大，且加權(quán)網(wǎng)介數(shù)對折疊核的區(qū)分能力強(qiáng)于非加權(quán)網(wǎng)?；诩訖?quán)氨基酸網(wǎng)，構(gòu)建了新的對接打分函數(shù)Sn。采用該打分函數(shù)對42個體系的bound與unbound對接采樣結(jié)果進(jìn)行打分排序，并與其他打分函數(shù)(RP)結(jié)果進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)基于氨基酸網(wǎng)絡(luò)的打分

6、函數(shù)Sn在一些指標(biāo)上優(yōu)于RP打分函數(shù)。通過分析發(fā)現(xiàn)，Sn打分函數(shù)更加適合于考慮蛋白質(zhì)柔性的對接采樣。本工作為進(jìn)一步應(yīng)用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的方法，研究蛋白質(zhì)折疊機(jī)制以及蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)．功能關(guān)系奠定了基礎(chǔ)。利用高斯網(wǎng)絡(luò)模型(GNM)和各向異性網(wǎng)絡(luò)模型(ANM)研究了谷氨酰胺結(jié)合蛋白的“張開”構(gòu)象、“閉合”構(gòu)象以及GlnBP-Gin復(fù)合物的慢運(yùn)動模式。研究發(fā)現(xiàn)，谷氨酰胺結(jié)合蛋白的開合運(yùn)動主要表現(xiàn)為小結(jié)構(gòu)域的運(yùn)動，尤其是小結(jié)構(gòu)域頂端兩個α螺旋和兩個β片的大幅