PEG-rhG-CSF的體外藥效學(xué)與藥代動(dòng)力學(xué)研究.pdf

1、通過對杭州九源基因生物工程有限公司開發(fā)出的分子量為39kDa的聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（PEG-rhG-CSF）在大鼠和獼猴體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)及體外藥效學(xué)研究，為 PEG-rhG-CSF藥代動(dòng)力學(xué)及體外藥效學(xué)提供客觀準(zhǔn)確的評價(jià)，也為其臨床研究給藥方案的設(shè)計(jì)和優(yōu)化提供有力的理論依據(jù)。
　　本試驗(yàn)采用了放射性同位素125I標(biāo)記法結(jié)合TCA沉淀法以及凝膠高效液相色譜法（SHPLC）研究PEG-rhG-CSF在大鼠體內(nèi)的吸收、分布

2、、代謝和排泄過程；雙抗體夾心法測定獼猴血清樣品中PEG-rhG-CSF的濃度，研究PEG-rhG-CSF在獼猴體內(nèi)的代謝過程；通過骨髓細(xì)胞體外培養(yǎng)試驗(yàn)，研究 PEG-rhG-CSF體外藥效學(xué)。
　　藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)結(jié)果表明，SD大鼠皮下注射125I-PEG-rhG-CSF后吸收緩慢,末端消除相半衰期T1/2分別為45.8?4.5h和43.2?3.6h?？偡派湫院蚑CA沉淀放射性的絕對生物利用度分別為42.9?7.5％和41.3?7.

3、0%。125I-PEG-rhG-CSF在SD大鼠體內(nèi)廣泛分布，無明確的靶向性，排泄主要途徑是尿液排泄。藥物的血漿蛋白結(jié)合試驗(yàn)表明125I-PEG-rhG-CSF不與大鼠的血漿蛋白結(jié)合。獼猴 sc100，300和500μg·kg-1PEG-rhG-CSF后，吸收較快，血清藥物濃度平均在12.9h達(dá)峰，峰濃度分別為491.27±280.28，2522.31±577.06和5168.94±1755.95 ng·mL-1，隨后開始一個(gè)較慢的消除

4、過程，三個(gè)劑量組的血清藥物濃度均可檢測至168h，到168h基本降至本底。低、中、高劑量組給藥劑量之比為1:3:5，藥物峰濃度之比為1:5.1:10.5，AUC(0-168h)之比為1:7.4:12.2，基本與給藥劑量成正相關(guān)，提示該藥的線性藥代動(dòng)力學(xué)特性。低、中、高劑量組之間部分時(shí)間點(diǎn)的血清藥物濃度差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。獼猴 i.v100μg·kg-1PEG-rhG-CSF后，30 min血藥濃度為2078.54±501.09ng·mL-

5、1，隨后逐漸降低，到168h基本降到本底水平。與sc等劑量PEG-rhG-CSF相比，在24h前i.v血藥濃度高于s.c，24h后s.c高于i.v，120h以后趨于相似。i.v和s.c組相同時(shí)間點(diǎn)配對t-檢驗(yàn)有少數(shù)時(shí)間點(diǎn)差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。獼猴s.c100μg·kg-1 PEG-rhG-CSF的絕對生物利用度是58.65%±26.20%。體外藥效學(xué)結(jié)果表明，隨著PEG-rhG-CSF濃度的增加形成集落數(shù)依次為95.8±8.6、120.5±