PEG-rhG-CSF的體外藥效學與藥代動力學研究.pdf

1、通過對杭州九源基因生物工程有限公司開發(fā)出的分子量為39kDa的聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子（PEG-rhG-CSF）在大鼠和獼猴體內的藥代動力學及體外藥效學研究，為 PEG-rhG-CSF藥代動力學及體外藥效學提供客觀準確的評價，也為其臨床研究給藥方案的設計和優(yōu)化提供有力的理論依據(jù)。
　　本試驗采用了放射性同位素125I標記法結合TCA沉淀法以及凝膠高效液相色譜法（SHPLC）研究PEG-rhG-CSF在大鼠體內的吸收、分布

2、、代謝和排泄過程；雙抗體夾心法測定獼猴血清樣品中PEG-rhG-CSF的濃度，研究PEG-rhG-CSF在獼猴體內的代謝過程；通過骨髓細胞體外培養(yǎng)試驗，研究 PEG-rhG-CSF體外藥效學。
　　藥代動力學試驗結果表明，SD大鼠皮下注射125I-PEG-rhG-CSF后吸收緩慢,末端消除相半衰期T1/2分別為45.8?4.5h和43.2?3.6h?？偡派湫院蚑CA沉淀放射性的絕對生物利用度分別為42.9?7.5％和41.3?7.

3、0%。125I-PEG-rhG-CSF在SD大鼠體內廣泛分布，無明確的靶向性，排泄主要途徑是尿液排泄。藥物的血漿蛋白結合試驗表明125I-PEG-rhG-CSF不與大鼠的血漿蛋白結合。獼猴 sc100，300和500μg·kg-1PEG-rhG-CSF后，吸收較快，血清藥物濃度平均在12.9h達峰，峰濃度分別為491.27±280.28，2522.31±577.06和5168.94±1755.95 ng·mL-1，隨后開始一個較慢的消除

4、過程，三個劑量組的血清藥物濃度均可檢測至168h，到168h基本降至本底。低、中、高劑量組給藥劑量之比為1:3:5，藥物峰濃度之比為1:5.1:10.5，AUC(0-168h)之比為1:7.4:12.2，基本與給藥劑量成正相關，提示該藥的線性藥代動力學特性。低、中、高劑量組之間部分時間點的血清藥物濃度差別有統(tǒng)計學意義。獼猴 i.v100μg·kg-1PEG-rhG-CSF后，30 min血藥濃度為2078.54±501.09ng·mL-

5、1，隨后逐漸降低，到168h基本降到本底水平。與sc等劑量PEG-rhG-CSF相比，在24h前i.v血藥濃度高于s.c，24h后s.c高于i.v，120h以后趨于相似。i.v和s.c組相同時間點配對t-檢驗有少數(shù)時間點差別有統(tǒng)計學意義。獼猴s.c100μg·kg-1 PEG-rhG-CSF的絕對生物利用度是58.65%±26.20%。體外藥效學結果表明，隨著PEG-rhG-CSF濃度的增加形成集落數(shù)依次為95.8±8.6、120.5±