頭孢地尼和頭孢克洛的藥代動力學(xué)-藥效學(xué)研究.pdf

1、頭孢地尼、頭孢克洛等口服頭孢菌素為治療輕、中度社區(qū)獲得性呼吸道感染的常用藥物，對肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌等社區(qū)獲得性呼吸道感染常見病原菌具有較強(qiáng)抗菌活性。由于細(xì)菌耐藥性的變遷，重新進(jìn)行抗菌藥物的藥效學(xué)評價，對指導(dǎo)臨床合理用藥具有重要指導(dǎo)意義。藥代動力學(xué)／藥效學(xué)(PK／PD)概念的應(yīng)用為抗感染藥物的藥效學(xué)評價提供了重要的研究平臺。根據(jù)PK／PD概念，頭孢地尼、頭孢克洛等頭孢菌素屬時間依賴性抗菌藥物，％T＞MIC[

2、血藥濃度大于最低抑菌濃度(MIC)的時間占給藥間期的百分?jǐn)?shù)]是預(yù)測此類藥物臨床／細(xì)菌學(xué)療效的重要PK／PD參數(shù)，其結(jié)果主要取決于當(dāng)?shù)夭≡幟魻顩r、治療人群中抗菌藥物的藥代動力學(xué)特性以及抗菌藥物給藥方案。一般認(rèn)為頭孢菌素的％T＞MIC340時可達(dá)殺菌效果，％T＞MIC360～70時可達(dá)最大殺菌效果。考慮到藥代動力學(xué)和微生物學(xué)資料的變異性，學(xué)者們開始應(yīng)用MonteCarlo模擬等風(fēng)險分析技術(shù)進(jìn)行PK／PD研究，以藥效學(xué)達(dá)標(biāo)概率(thepr

3、obabilityoftargetattainment)替代單點(diǎn)估計(jì)值，以預(yù)測推薦治療方案對感染人群的有效性。因此我們收集了本地區(qū)近期的社區(qū)獲得性呼吸道感染病原菌進(jìn)行藥物敏感性試驗(yàn)，并進(jìn)行交叉對照的PK研究，然后應(yīng)用MonteCarlo模擬、根據(jù)PK／PD原理對現(xiàn)行給藥方案進(jìn)行合理性評價。第一部分頭孢地尼和頭孢克洛對常見社區(qū)獲得性呼吸道感染分離菌的藥物敏感性試驗(yàn) 采用瓊脂對倍稀釋法，測定頭孢地尼、頭孢克洛等8種抗菌藥物的對分離自

4、上海地區(qū)部分醫(yī)院門急診患者的291株常見社區(qū)獲得性呼吸道感染病原菌的最低抑菌濃度，以比較其體外抗菌活性。研究結(jié)果顯示，頭孢地尼和頭孢克洛對PSSP具有高度抗菌活性，抑菌率均為100％；對PISP的作用較敏感株差，抑菌率分別為69．4％和42．9％；對PRSP的作用差，抑菌率低于20％。頭孢地尼和頭孢克洛對化膿性鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌等亦具有高度抗菌活性。上述兩藥對產(chǎn)B內(nèi)酰胺酶的流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌的體外抗菌活性與非產(chǎn)酶株者

5、相仿。與頭孢克洛相比，頭孢地尼對PSSP、化膿性鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌的抗菌活性與頭孢克洛相似，對PISP、PRSP的抗菌活性略高于頭孢克洛。頭孢地尼對大多數(shù)受試菌種的抗菌活性與頭孢泊肟相似，而對PRSP的抗菌活性則略低于后者。 第二部分頭孢地尼和頭孢克洛血漿、尿液濃度檢測方法的建立 液相色譜．質(zhì)譜／質(zhì)譜(LC-MS／MS)聯(lián)用技術(shù)是一種高靈敏度和高特異性的檢測方法，目前已在藥物分析領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。我們建立了

6、一種以直接蛋白沉淀法預(yù)處理樣品的簡便、快速、高靈敏度的LC-MS／MS方法，用于檢測人血漿及尿液中頭孢地尼、頭孢克洛的濃度。頭孢地尼和頭孢克洛的血漿和尿液濃度的最低檢測限分別為0．005mpdL和0．01mg/L。血漿溶液中，頭孢地尼和頭孢克洛的提取回收率分別為(90．24-3．8)％和(95．5-4-2．2)％，日內(nèi)相對標(biāo)準(zhǔn)差(RSD)分別為≤4．3％和≤2．1％，日間RSD分別為53．7％和≤3．9％，方法回收率分別為(100．7～

7、106．7)％和(96．6～105．3)％，樣本室溫放置穩(wěn)定時間分別為24h和6h，預(yù)處理后室溫放置分別于12h和24h之內(nèi)保持穩(wěn)定，一40℃冰箱凍融6次前后濃度基本相同；尿液溶液中，頭孢地尼和頭孢克洛的提取回收率分別為(99．8-4-5．9)％和(100．8-4-1．O)％，日內(nèi)RSD分別為≤4．6％和≤1．1％，日間RSD分別為≤4．8％和≤2．5％，方法回收率分別為(96．8～107．4)％和(95．9～100．0)％，樣本預(yù)處理

8、后室溫放置均于12h之內(nèi)保持穩(wěn)定。 第三部分頭孢地尼和頭孢克洛在健康志愿者中的藥代動力學(xué)研究 12名受試者按隨機(jī)交叉對照試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法分為2組，交叉空腹口服頭孢地尼200mg或頭孢克洛500mg，按時留取血漿、尿液樣本，以HPLC-MS／MS法測定血漿和尿液樣本中頭孢地尼及頭孢克洛的藥物濃度。頭孢地尼、頭孢克洛血藥濃度數(shù)據(jù)的處理、藥代動力學(xué)參數(shù)的計(jì)算及相關(guān)的統(tǒng)計(jì)分析均在微機(jī)上進(jìn)行。主要藥代動力學(xué)參數(shù)Cma,,、Tmax采用

9、實(shí)測值，AUCo-t、AUCo~以梯形法計(jì)算，其余各項(xiàng)藥代參數(shù)采用中國藥理學(xué)會數(shù)學(xué)專業(yè)委員會編制的DAS程序計(jì)算。結(jié)果顯示，受試者空腹單劑口服頭孢地尼200mg和頭孢克洛500mg后的體內(nèi)過程均符合血管外一房室模型。頭孢地尼和孢克洛空腹口服后分別于4小時和0．88小時左右達(dá)高峰血藥濃度，平均高峰血藥濃度(Cma,,)分別為(1．45+0．32)mg/L和(13．024-3．63)mg／L，平均吸收半衰期(t1／2k。)分別為(1．67-

10、4-0．27)h和(O．334-0．23)h，平均消除半衰期(t1／2ke)分別為(1．93~0．29)h和(O．61士O．12)h，平均血漿總清除率(CLt)分別為(484．35~103．24)L／h和(432．04~57．70)L／h，平均AUCo～t分別為(6．99~1．60)mg．h／L和(19．55~2．52)mg．h／L，平均AUCo～00分別為(7．19~1．62)mg．h／L和(19．60~2．54)mg．b_／L，24

11、h尿藥排出率(Ex(o-24))分別為32．8~¨．O％和63．7~¨．3％。與頭孢克洛相比，頭孢地尼空腹口服后吸收緩慢，血藥濃度較低，但消除半衰期略長，血藥濃度維持時間較長。 第四部分頭孢地尼和頭孢克洛的PK／PD特性以及給藥方案評價 PK／PD概念的應(yīng)用是抗菌藥物臨床藥理研究的重要進(jìn)展。但傳統(tǒng)的PK／PD研究以PK參數(shù)平均值和PD參數(shù)(女I：IMICso、MIC90等)計(jì)算PK／PD參數(shù)的單點(diǎn)估計(jì)值(如％＞MIC90

12、、Cmax／MIC90、AUC／MIC90等)不能充分反映治療人群PK、PD參數(shù)的變異。我們應(yīng)用@Risk軟件進(jìn)行10,000人次MonteCarlo模擬，計(jì)算頭孢地尼和頭孢克洛4種給藥方案對常見社區(qū)獲得性呼吸道感染病原菌的藥效學(xué)達(dá)標(biāo)概率(theprobabilityoftargetattainment)，據(jù)此預(yù)測推薦治療方案對現(xiàn)階段感染人群的有效性。 根據(jù)MonteCarlo模擬計(jì)算結(jié)果，除PISP、PRSP外，4種給藥方案的

13、殺菌作用達(dá)標(biāo)概率(％T＞MIC~40)均達(dá)90％以上，最大殺菌作用達(dá)標(biāo)概率(％T＞MIC≥70)多數(shù)達(dá)90％以上，僅頭孢克洛250mgtid給藥方案對部分受試菌種的最大殺菌作用達(dá)標(biāo)概率低于90％。頭孢地尼2種給藥方案對PISP的殺菌作用達(dá)標(biāo)概率仍達(dá)90％以上，但最大殺菌作用達(dá)標(biāo)概率低于75％。頭孢克洛2種給藥方案對PISP的殺菌作用或最大殺菌作用達(dá)標(biāo)概率均低于70％。四種給藥方案對對PRSP的殺菌作用或最大殺菌作用達(dá)標(biāo)概率均低于20％。

14、 根據(jù)％T>MIC90單點(diǎn)估計(jì)值，4種給藥方案中僅頭孢地尼2種給藥方案對受試菌種(除外DISP、PRSP、流感嗜血桿菌產(chǎn)酶株)能達(dá)最大殺菌效果。 除PISP外，4種治療方案的最大殺菌作用達(dá)標(biāo)概率與體外藥敏試驗(yàn)所得細(xì)菌敏感率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 本研究結(jié)果表明，頭孢地尼100mgtid或200mgbid和頭孢克洛500mg或250mgtid口服用于輕、中度社區(qū)獲得性呼吸道感染經(jīng)驗(yàn)治療時，預(yù)期可獲滿意臨床和／或細(xì)菌學(xué)

15、療效。但頭孢克洛250mgtid給藥方案的細(xì)菌學(xué)療效可能較其他3種方案差；PISP所致感染者選擇頭孢地尼1.00mgtid或200mgbid給藥預(yù)期可獲臨床療效，但4種給藥方案均難獲滿意細(xì)菌學(xué)療效；與應(yīng)用MonteCarlo模擬進(jìn)行的PK／PD研究結(jié)果相比，傳統(tǒng)上根據(jù)％T>MIC90單點(diǎn)估計(jì)值進(jìn)行的藥物評價可能低估上述4種給藥方案的藥效；4種治療方案對PISP的最大殺菌作用達(dá)標(biāo)概率與體外藥敏試驗(yàn)所得細(xì)菌敏感率的差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，所以應(yīng)用