FK506藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的實(shí)驗(yàn)研究.pdf

1、目的：研究免疫抑制劑他克莫司(FK506)在新西蘭白兔眼房水和血漿中的藥代動(dòng)力學(xué)變化，以及不同濃度FK506滴眼液對(duì)大鼠同種異體角膜移植術(shù)后免疫排斥反應(yīng)的抑制作用。
　　 方法：①FK506在兔體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究：健康成年新西蘭白兔0.1％FK506滴眼液?jiǎn)未螁窝埸c(diǎn)眼，分別于點(diǎn)藥后10個(gè)時(shí)間點(diǎn)5min/15min/30min/45min/1h/2h/4h/6h/8h/24h取實(shí)驗(yàn)兔的房水及血漿并檢測(cè)其中藥物濃度。將所取的標(biāo)本進(jìn)

2、行處理并使用WinNonlin藥代動(dòng)力學(xué)軟件計(jì)算主要的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。②建立大鼠同種異體角膜移植模型：健康成年SPF級(jí)SD大鼠40只作為受體，健康成年SPF級(jí)Wistar大鼠20只作為供體，進(jìn)行大鼠同種異體角膜移植。術(shù)畢將大鼠隨機(jī)分為4組：A組為0.1％FK506點(diǎn)眼組，10只，4次/日；B組為0.05％FK506點(diǎn)眼組，10只，4次/日；C組為1％CsA點(diǎn)眼組，10只，4次/日；D組為空白溶劑點(diǎn)眼組，10只，4次/日。術(shù)后裂隙燈觀察，

3、對(duì)大鼠角膜植片的混濁、水腫、新生血管進(jìn)行評(píng)估，并記錄植片排斥指數(shù)(RI)。于角膜移植術(shù)后7d、14d和20d進(jìn)行術(shù)眼的病理及免疫組化檢查。
　　 結(jié)果：①免疫抑制劑FK506在兔體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究：FK506點(diǎn)眼后，藥物濃度在房水中高，全血中可檢，但藥物濃度極低。②免疫抑制劑FK506對(duì)大鼠同種異體角膜移植模型的抗排斥作用：A組角膜存活時(shí)間為15.00±3.35d，B組角膜存活時(shí)間為12.67±1.97d，C組角膜存活時(shí)間為1

4、4.00±3.03d，D組角膜存活時(shí)間為9.67±1.75d。FK506效果與1％CsA相似，但對(duì)于眼部的刺激性更小。大鼠同種異體角膜移植術(shù)后的角膜基質(zhì)在第7d時(shí)由多形核白細(xì)胞浸潤(rùn)為主，至第14d轉(zhuǎn)為淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為主。
　　 結(jié)論：①免疫抑制劑FK506在新西蘭白兔眼局部角膜穿透性強(qiáng)，迅速達(dá)到峰值并可產(chǎn)生有效藥物濃度，而全身無(wú)明顯分布，有效減少全身毒副作用的產(chǎn)生。②FK506對(duì)大鼠角膜移植術(shù)后的排斥反應(yīng)具有抑制作用，可有效提高角