紫蘇醛脂質(zhì)納米粒的制備及其藥代動力學(xué)-藥效學(xué)評價研究.pdf

1、眾所周知，隨著糖尿病及心血管等疾病的日趨嚴(yán)重，天然藥物在衛(wèi)生服務(wù)體系中扮演著日益重要的角色。自古以來，草藥被廣泛用于治療各種疾病。其原因在于草藥中所包含的生物活性物質(zhì)具有良好的療效和較低的副作用。如今，隨著高通量篩選技術(shù)及組合化學(xué)的發(fā)展，植物作為藥物的主要來源物質(zhì)，在公共衛(wèi)生體系中具有良好的應(yīng)用前景。一些天然活性成分經(jīng)證實(shí)具有廣泛的藥理活性，可多靶點(diǎn)治療某些代謝綜合癥，諸如糖尿病、血脂異常以及其他心血管疾病。然而，超過40％的有效成分高

2、度親脂，水溶性較差，從而導(dǎo)致其吸收受限，生物活性難以發(fā)揮，繼而產(chǎn)生一系列藥物控制難題，如無效劑量、個體差異、首過肝代謝嚴(yán)重、治療效果不佳等。紫蘇醛是一種天然活性成分，提取自富含精油植物-紫蘇，具有潛在的藥用價值。該成分具有多種生物藥物活性，如：抗炎癥、抗過敏、抗腫瘤、抗氧化、抗癌、血管舒張以及神經(jīng)保護(hù)功效等。然而，紫蘇醛具有刺激性氣味、水溶性差且缺乏合適的給藥途徑，其臨床應(yīng)用受到限制。此外，紫蘇醛對于某些代謝紊亂疾病的療效，諸如糖尿病，

3、血脂異常等，還有待考證。因此，為了增加患者依從性，對于紫蘇醛及其相應(yīng)制劑的開發(fā)刻不容緩。本課題擬通過開發(fā)新型給藥系統(tǒng)，對紫蘇醛的降血糖及降血脂功效進(jìn)行探究，以期達(dá)到治療糖尿病及高脂血癥的目的。本研究共分為5個部分：
　　第一章天然活性成分及新型給藥系統(tǒng)研究進(jìn)展
　　本章節(jié)對天然活性產(chǎn)物紫蘇醛以及新型給藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。首先簡要介紹了藥源生物活性物質(zhì)對糖尿病及其并發(fā)癥高脂血癥的治療。其次，本研究對紫蘇醛的物理化學(xué)性質(zhì)、

4、藥理學(xué)研究現(xiàn)狀及前景逐一闡述。最后，本章對新型給藥系統(tǒng)增強(qiáng)生物活性物質(zhì)的藥效進(jìn)行了展望。
　　第二章紫蘇醛脂質(zhì)納米制劑的制備、工藝優(yōu)化及其表征
　　本章成功制備了三種新型負(fù)載紫蘇醛的脂質(zhì)納米制劑：紫蘇醛納米自微乳給藥系統(tǒng)（PAH-SNEDS）、PAH-SNEDS微丸和紫蘇醛脂質(zhì)體納米制劑（PAH-LNF）。通過D-最優(yōu)設(shè)計進(jìn)行處方優(yōu)化，其中，PAH-SNEDS的三因素分別為40%（w/w）的藥物油相，X1（紫蘇醛-肉豆蔻酸異

5、丙酯/中鏈甘油三酯的混合物，1:1，w/w）；48%的表面活性劑，X2（聚氧乙烯蓖麻油）；12%的助表面活性劑，X3（PEG200），建立線性模型并優(yōu)化，得到的二次回歸模型（方程為y=4.85a+3.96b+0.055ab-4.34a2-0.19b2+94.30，其中y、a、b分別為包封率、磷脂與膽固醇之比、PAH質(zhì)量）同樣用于優(yōu)化 PAH-LNF（12 mg/ml）。經(jīng)優(yōu)化后所得PAH-SNEDS為均勻的球形液滴，其平均粒徑、多分散系

6、數(shù)（PDI）及Zeta電位分別為32.8±0.1 nm，0.270±0.029以及-10.14±0.66 mV，而所制備的PAH-LNF（單層脂質(zhì)體）呈現(xiàn)較大粒徑（135.3±0.3 nm）、更小的PDI（0.216±0.110）及更高的穩(wěn)定性（-49.9±0.2 mV）。PAH-SNEDS和PAH-LNF均表現(xiàn)出較好的穩(wěn)定性。通過體外釋放實(shí)驗(yàn)，二者的溶解度顯著高于游離紫蘇醛。此外，以MCC為填充劑、10%交聯(lián)聚維酮為粘合劑的PAH-S

7、NEDS微丸是一種理想的PAH固體納米制劑。
　　第三章紫蘇醛納米自微乳給藥系統(tǒng)口服生物利用度及對高脂飲食模型鼠的降血脂活性研究
　　本章主要研究紫蘇醛納米自微乳制劑給藥系統(tǒng)（PAH-SNEDS）對高脂飲食模型鼠降血脂功效的口服利用度。與游離紫蘇醛相比，PAH-SNEDS顯著高了紫蘇醛的口服生物利用度（206.18%），該結(jié)果初步證明納米自微乳給藥系統(tǒng)適用于液態(tài)生物活性物質(zhì)。此外，口服PAH-SNEDS可顯著降低高脂模型鼠的

8、血清總膽固醇，甘油三酯及低密度脂蛋白含量，同時提高了高密度脂蛋白水平。以上實(shí)驗(yàn)表明，納米自微乳給藥系統(tǒng)可顯著提高紫蘇醛的降血脂活性。綜上所述，紫蘇醛具有良好的降血脂活性。
　　第四章紫蘇醛納米脂質(zhì)體的組織分布及在泊洛沙姆-407高脂模型鼠中降血脂活性研究
　　紫蘇醛納米脂質(zhì)體可顯著改善紫蘇醛在泊洛沙姆-407高脂模型中的藥理活性。相較于游離紫蘇醛，PAH-LNF顯著增加了紫蘇醛溶解度和相對生物利用度。其AUC、T1/2、Cm

9、ax, MRT、Tmax等參數(shù)分別提高了2.7倍、1.5倍、1.3倍、1.3倍以及1.5倍。組織分布實(shí)驗(yàn)表明，紫蘇醛在肝臟，肺，脾，腎，腦及心臟中的分布依次遞減。此外，給藥后，血清總膽固醇、甘油三酯及低密度脂蛋白顯著下降，而高密度脂蛋白則呈現(xiàn)上升趨勢；該結(jié)果進(jìn)一步表明紫蘇醛具有潛在的降血脂活性。PAH-LNF還顯著增強(qiáng)過氧化物歧化酶（SOD）以及谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）活性并降低了丙二醛（MDA）活性。該結(jié)果證明紫蘇醛具有良好

10、的抗氧化及肝臟保護(hù)功效。因此，納米脂質(zhì)體可作為紫蘇醛高效傳
　　遞的良好載體。
　　第五章 PAH-SNEDS的原位腸灌流及對四氧嘧啶誘導(dǎo)的糖尿病的降血糖、抗炎抗氧化活性的研究
　　本部分首次研究了PAH-SNEDS的降血糖作用并進(jìn)行了原位腸灌流實(shí)驗(yàn)。通過腹腔注射阿脲四氧嘧啶建立糖尿病大鼠模型，設(shè)置高、中、低濃度的PAH-SNEDS實(shí)驗(yàn)組，游離PAH組（陰性對照）以及二甲雙胍陽性對照組持續(xù)給藥21天。通過空腹血糖濃度、