5-氟尿嘧啶磁性固體脂質(zhì)納米粒的制備及其藥效學(xué)研究.pdf

1、磁靶向藥物能有效減小化療藥物的毒副作用，提高藥效，在治療惡性腫瘤方面前景廣闊。本文綜述了磁靶向給藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展，采用化學(xué)共沉淀法制備磁性納米Fe3O4，復(fù)乳-溶劑揮發(fā)法制備5-氟尿嘧啶磁性固體脂質(zhì)納米粒(5-FU-MSLN)，研究了5-FU-MSLN對(duì)H22肝癌實(shí)體瘤的抑瘤作用，期望5-FU濃集于腫瘤靶組織，定位釋放，減少不良反應(yīng)，提高藥物的治療效果。
　　 1、磁性納米Fe3O4的制備研究
　　 以FeCl3·6H2

2、O、FeSO4·7H2O、氨水為原料，用化學(xué)共沉淀法制備磁性納米Fe3O4。采用單因素實(shí)驗(yàn)，研究了制備條件(pH值、反應(yīng)溫度、鐵鹽濃度、Fe3+/Fe2+、陳化時(shí)間)對(duì)磁性納米Fe3O4粒徑、磁響應(yīng)性、顏色的影響；在此基礎(chǔ)上采用正交設(shè)計(jì)對(duì)制備工藝進(jìn)行了優(yōu)化。得到較為理想的工藝條件為：反應(yīng)過程中保持pH值在9～10之間，F(xiàn)e3+濃度為0.2mol/L，F(xiàn)e3+/Fe2+為1.25:1，表面活性劑為SDS，機(jī)械攪拌速率為1000r/min，

3、反應(yīng)溫度為65℃，機(jī)械攪拌后超聲分散30min，并在此溫度下保溫陳化3h。在此條件下制備的磁性納米Fe3O4呈黑色，粒徑為15.72nm，在強(qiáng)度為1000Gauss的磁場(chǎng)下磁響應(yīng)時(shí)間為48.67s。采用化學(xué)分析方法對(duì)產(chǎn)物的組成進(jìn)行了檢測(cè)，結(jié)果表明其中鐵和亞鐵的比例為1.96:1，略小于2。通過SEM、XRD對(duì)制備的磁性納米Fe3O4形貌和結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征，磁性納米Fe3O4呈球形，XRD圖譜與Fe3O4標(biāo)準(zhǔn)衍射圖譜一致。
　　 2、

4、5-氟尿嘧啶磁性固體脂質(zhì)納米粒的制備研究
　　 為提高5-氟尿嘧啶(5-FU)制劑的療效，降低毒副作用，以單硬脂酸甘油酯為載體，氫化大豆卵磷脂、泊洛沙姆為乳化劑，磁性納米Fe3O4為磁體，采用復(fù)乳-溶劑揮發(fā)法制備5-FU-MSLN。通過單因素實(shí)驗(yàn)，考察了各因素對(duì)粒徑、Zeta電位、包封率的影響，初步確定了制備工藝。在單因素實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上，以包封率為考察指標(biāo)，通過正交設(shè)計(jì)對(duì)制備工藝進(jìn)行優(yōu)化，得到較佳的制備條件為：?jiǎn)斡仓岣视王ズ繛?

5、.0％，藥脂比為1/10，類脂比為1/10，磁性納米Fe3O4用量為0.1％，乳化溫度為55℃，乳化時(shí)間為1h，初乳400W超聲分散30s，終乳200W超聲分散60s。所制備的5-FU-MSLN粒徑為81.49nm，PDI為0.151，Zeta電位為-25.28mV，包封率為58.35％。用透射電鏡觀察，5-FU-MSLN外觀形態(tài)圓整，粒徑分布均勻，在倒置的顯微鏡下觀察，其體外磁響應(yīng)性良好。5-FU-MSLN具有一定的穩(wěn)定性，是有希望的

6、靜脈給藥靶向制劑。
　　 3、5-FU-MSLN對(duì)H22肝癌實(shí)體瘤小鼠的抑瘤作用研究
　　 觀察5-FU-MSLN對(duì)小鼠H22肝癌實(shí)體瘤的抑瘤作用。昆明種小鼠H22肝癌實(shí)體瘤模型建立后，隨機(jī)分為5組，每組10只，分別為生理鹽水對(duì)照組，空白磁性固體脂質(zhì)納米粒組，5-FU溶液組，5-FU-MSLN組(不加磁場(chǎng))，5-FU-MSLN組(加磁場(chǎng))。尾靜脈給藥，連續(xù)7天。給藥期間，每天觀察各組小鼠生活狀態(tài)，隔天測(cè)量各組小鼠的體重和

7、瘤體積。給藥結(jié)束后，頸椎脫臼處死各組小鼠，剝?nèi)×鰤K，稱重，計(jì)算抑瘤率。瘤塊做常規(guī)切片進(jìn)行病理檢查，SP免疫組織化學(xué)染色法檢測(cè)腫瘤的VEGF、Ki-67、MVD。5-FU-MSLN組(加磁場(chǎng))與其他各組相比，腫瘤生長(zhǎng)緩慢，瘤重、VEGF、Ki-67、MVD檢測(cè)結(jié)果與各組相比都有顯著性差異。結(jié)果表明，5-FU-MSLN組(加磁場(chǎng))對(duì)腫瘤生長(zhǎng)有顯著抑制作用。
　　 用生物相容性好的磁性納米Fe3O4為磁體制備的5-FU-MSLN工藝穩(wěn)