左氧氟沙星群體藥代動(dòng)力學(xué)——藥效學(xué)研究.pdf

1、抗菌藥物的體內(nèi)、體外研究均提示,給藥劑量和給藥方案均會(huì)對(duì)細(xì)菌的殺滅作用造成影響。優(yōu)化給藥劑量需要綜合考慮抗菌藥物在體內(nèi)的藥代過(guò)程,以及抗菌藥物對(duì)細(xì)菌的藥效學(xué)特性。藥代動(dòng)力學(xué)主要研究藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄的過(guò)程,著重闡述人體與藥物之間的相互作用;抗菌藥物的藥效學(xué)主要研究藥物對(duì)細(xì)菌的殺滅特性,著重闡述抗菌藥物和細(xì)菌的相互作用。一個(gè)好的治療方案不僅能達(dá)到良好的臨床和微生物學(xué)療效,而且給藥安全。但是臨床實(shí)際用藥過(guò)程中,一個(gè)固定的給藥

2、方案作為治療目標(biāo)人群的初始給藥方案時(shí),有時(shí)會(huì)因?yàn)閯┝坎蛔愣_(dá)不到有效的治療濃度;有時(shí)則會(huì)因?yàn)轶w內(nèi)的藥物暴露水平過(guò)高,發(fā)生與藥物暴露水平相關(guān)的不良反應(yīng)。造成固定給藥方案在不同個(gè)體中療效和不良反應(yīng)差別的原因主要有兩方面,首先人群中藥代參數(shù)受到患者基線狀況和不同病理狀態(tài)的影響,因此藥代參數(shù)存在個(gè)體間差異;其次,藥物對(duì)某一類(lèi)病原菌的MICs呈現(xiàn)一定的分布,藥物對(duì)不同菌株的敏感性不同,即藥效學(xué)方面的差異。上述兩方面的變異給臨床用藥帶來(lái)了不確定性。

3、
　　 Sheiner等提出的群體分析方法為這種臨床用藥的不確定性提供了科學(xué)的解決方法。PPK方法能有效分析臨床資料中散在的數(shù)據(jù)點(diǎn),確定藥代參數(shù)和藥效參數(shù)在給藥目標(biāo)人群中的變異,以及造成變異的來(lái)源;如果結(jié)合抗菌藥物的藥效學(xué)參數(shù),如.廠AUC/MICs和Cmax/MICs,提出一系列臨床假設(shè),通過(guò)臨床模擬的方法,能有效制定不同感染人群中相對(duì)合理的給藥方案。
　　 左氧氟沙星屬于新一代喹諾酮類(lèi)藥物,是氧氟沙星的左旋異構(gòu)體。左

4、氧氟沙星口服生物利用度高,在組織體液中分布廣泛,抗菌譜廣,對(duì)社區(qū)獲得性肺炎(CAP)和慢性支氣管炎急性發(fā)作(AECB)的常見(jiàn)病原菌有良好的抗菌作用,甚至對(duì)臨床中常見(jiàn)的一些耐藥菌,如青霉素中介/耐藥的肺炎鏈球菌(PISP/PRSP),產(chǎn)紅霉素鈍化酶的肺炎鏈球菌,以及產(chǎn)TEM-1型β-內(nèi)酰胺酶的流感嗜血桿菌也有良好的殺菌活性,因此是治療CAP和AECB適宜選用的藥物。
　　 迄今為止,中國(guó)人群中左氧氟沙星的藥代參數(shù)主要來(lái)自健康志愿者

5、,社區(qū)獲得性下呼吸道感染患者中的藥代資料尚屬空白。健康志愿者的基線情況相仿,藥代參數(shù)的個(gè)體間差異小,而感染人群中,年齡、體重和肌酐清除率等病理生理狀況復(fù)雜,因此健康志愿者的藥代參數(shù)并不能很好反應(yīng)感染人群中的實(shí)際情況。
　　 本次研究的第一、第二部分將建立左氧氟沙星在社區(qū)獲得性下呼吸道感染患者中的PPK模型,定量分析感染人群中藥代參數(shù)的差異,為優(yōu)化給藥方案提供藥動(dòng)學(xué)依據(jù)。研究的第三部分收集患者的臨床和微生物學(xué)療效以及治療過(guò)程中發(fā)生

6、的主要不良事件,對(duì)藥物暴露水平與療效、藥物暴露水平與不良事件進(jìn)行回歸分析,為優(yōu)化感染人群的給藥方案提供藥效學(xué)依據(jù)。研究的第四部分將提出左氧氟沙星對(duì)肺炎鏈球菌的體外藥效學(xué)模型,從群體的角度探討如何制定預(yù)防或延緩耐藥菌生成的給藥策略。
　　 第一部分左氧氟沙星群體藥代動(dòng)力學(xué)模型的建立和驗(yàn)證
　　 研究目的:建立左氧氟沙星500mg片在社區(qū)獲得性下呼吸道感染患者和健康志愿者中的PPK模型。
　　 研究方法:本部分研究共

7、收集164名CAP/AECB患者和18名健康志愿者的血藥濃度。對(duì)每個(gè)感染患者平均采集3～4個(gè)散在的血藥濃度標(biāo)本,共分兩組采集血樣,第一組采樣時(shí)間為給藥后1±0.5h、4±1h、12±2h和停藥后24～48h;第二組采樣時(shí)間為給藥后2±0.5h、8±1h、24±2h和停藥后24～48h。健康志愿者為密集型采血。藥物測(cè)定方法采用反相高效液相法,檢測(cè)低限為0.01mg/L,線性范圍為0.01～5mg/L。同時(shí)收集每個(gè)受試者的基線情況。采用非線

8、性混合效應(yīng)模型建立PPK模型(NONMEMVI(R)),并采用1000次非參數(shù)Bootstrap法進(jìn)行模型驗(yàn)證。
　　 結(jié)果:左氧氟沙星在感染患者和健康志愿者中符合2房室模型,個(gè)體間變異和個(gè)體內(nèi)變異為指數(shù)模型。藥物表觀清除率(CL/F)、中央室分布容積(V2)、室間清除率(Q)、外周室分布容積(V3)和口服吸收速率常數(shù)(ka)的群體典型值分別為7.82L/h、64.8L、0.286L/h、5.9L和1.36/h。肌酐清除率和性別

9、對(duì)藥物表觀清除率有影響,肌酐清除率降低,藥物清除率隨之減低,女性的藥物清除率略低于男性;體重和性別對(duì)中央室分布容積有影響,體重升高,中央室分布容積隨之升高,女性的分布容積比男性低。CL/F和ka的個(gè)體間變異分別為15.52％和79.94％。Bootstrap驗(yàn)證過(guò)程中,最終的PPK.模型穩(wěn)定,模型參數(shù)值與1000個(gè)Bootstrap驗(yàn)證數(shù)據(jù)集參數(shù)值的均值相比,偏差均小于10％;MAEimp和MSEimp(％)均在5％之內(nèi)。
　　

10、 結(jié)論:PPK模型能很好反應(yīng)左氧氟沙星在人體內(nèi)代謝的生理特性,PPK模型能根據(jù)臨床散在的數(shù)據(jù)對(duì)個(gè)體藥代參數(shù)做出精確的估計(jì),模型的參數(shù)與以往研究中左氧氟沙星的藥代參數(shù)具有可比性。Bootstrap驗(yàn)證提示PPK模型不僅穩(wěn)定,而且預(yù)測(cè)功能良好,因此模型可以用于臨床模擬。
　　 第二部分左氧氟沙星群體藥代動(dòng)力學(xué)模型的應(yīng)用
　　 研究目的:定量分析不同人群中左氧氟沙星藥代參數(shù)的差異,為優(yōu)化給藥提供藥動(dòng)學(xué)依據(jù)。
　　 研究

11、方法:Bayesian反饋法計(jì)算164名感染患者和18名健康志愿者的藥代參數(shù),統(tǒng)計(jì)分析不同人群中藥代參數(shù)的差異。然后根據(jù)PPK模型進(jìn)行臨床模擬,臨床模擬在NONMEM ADVAN6 TRANS1中進(jìn)行,根據(jù)感染目標(biāo)人群的基線狀況,即年齡、體重和肌酐清除率的變量-協(xié)變量矩陣構(gòu)建模擬的目標(biāo)人群。臨床模擬可得到目標(biāo)人群的藥代參數(shù)分布,然后采用反應(yīng)曲面分析法(完全二次型模型)定量分析不同人群藥代參數(shù)的變異,發(fā)現(xiàn)可能需要調(diào)整給藥方案的特殊人群。<

12、br>　　 結(jié)果:肌酐清除率介于50～80mL/min之間(輕度腎功能減退)的患者,左氧氟沙星500mg、1天1次連續(xù)給藥,藥物不會(huì)在體內(nèi)蓄積;肌酐清除率介于20～50mL/min之間(中度腎功能減退)的患者,左氧氟沙星在體內(nèi)的消除半衰期延長(zhǎng)至10h以上,左氧氟沙星500mg、1天1次連續(xù)給藥,藥物在體內(nèi)輕度蓄積,如果將給藥方案調(diào)整為首劑500mg,隨后250mg、1天1次連續(xù)給藥,藥物不再形成蓄積。肌酐清除率小于20mL/min(重

13、度腎功能不全)的患者,藥物消除半衰期可能延長(zhǎng)至27h以上,左氧氟沙星500mg、1天1次連續(xù)給藥,藥物在給藥第3天起可能會(huì)在體內(nèi)形成明顯蓄積,這種情況下需要將給藥間隔調(diào)整為48h。
　　 年齡與AUC0～∞呈線性相關(guān),r2=0.4179,年齡每增加5歲,AUC0～∞平均升高2mg.h/L,70歲以上老年患者的AUC0～∞比人群均值高出20％。老年患者AUC0～∞升高的原因與老年患者肌酐清除率降低有關(guān)。女性平均AUC0～∞比男性高

14、20％,但是男性和女性的體內(nèi)藥物濃度均能達(dá)到左氧氟沙星的有效治療濃度。Cmax在不同人群中分布相對(duì)平坦,提高給藥劑量可以提高人群的Cmax。
　　 結(jié)論:輕度腎功能減退患者,左氧氟沙星給藥方案為500mg、1天1次給藥:中度腎功能減退患者,左氧氟沙星仍可1天1次給藥,首劑500mg,隨后可酌情減少至250mg、1天1次給藥;重度腎功能減退患者需要將給藥方案調(diào)整為首劑500mg,隨后250mg或500mg、2天1次給藥。不需要單獨(dú)

15、根據(jù)年齡和性別調(diào)整左氧氟沙星給藥方案。
　　 第三部分左氧氟沙星群體藥代動(dòng)力學(xué)-藥效學(xué)研究(臨床研究部分)
　　 研究目的:闡明左氧氟沙星體內(nèi)藥物暴露水平與特定病原菌臨床/微生物學(xué)療效,以及藥物暴露水平與不良反應(yīng)之間的關(guān)系。
　　 研究方法:CAP/AECB感染患者中,如果給藥前合格痰標(biāo)本經(jīng)培養(yǎng)分離到病原菌,則這部分患者將進(jìn)行藥物暴露水平與藥效的相關(guān)性分析,每名患者的藥代參數(shù)通過(guò)Bayesian反饋法計(jì)算,PK/

16、PD參數(shù)包括每名患者的AUC0～∞/MIC和Cmax/MIC,藥效即臨床/微生物學(xué)療效,為二分類(lèi)變量。164名CAP/AECB患者均有完整的不良事件的數(shù)據(jù),因此164名患者都可進(jìn)行藥物暴露水平與不良反應(yīng)的相關(guān)性分析。分析中采用逐步Logistic回歸法確定影響療效和不良反應(yīng)的各種因素,并確定PPK/PD折點(diǎn)。
　　 隨后進(jìn)行左氧氟沙星對(duì)CAP/AECB常見(jiàn)病原菌藥效學(xué)達(dá)標(biāo)概率的臨床模擬,得出左氧氟沙星治療CAP/AECB的合理給

17、藥方案。
　　 結(jié)果:164名患者中共78名患者痰培養(yǎng)陽(yáng)性,這部分患者可進(jìn)行藥物暴露水平與臨床/微生物學(xué)療效的量.效關(guān)系分析。分析中,患者的臨床分離株對(duì)左氧氟沙星普遍敏感,僅2名患者評(píng)價(jià)為微生物學(xué)無(wú)效,均為AECB患者,分離到的病原菌均為銅綠假單胞菌,這兩名患者臨床評(píng)價(jià)為有效,逐步Logistic回歸分析沒(méi)有獲得左氧氟沙星對(duì)特定病原菌的PPK/PD折點(diǎn)。164名患者均可進(jìn)行藥物暴露水平與不良反應(yīng)的分析,分析中年齡與中樞神經(jīng)系統(tǒng)不

18、良反應(yīng)和可逆的血白細(xì)胞降低有關(guān),但是不良反應(yīng)的程度輕,不影響用藥,停藥后均能恢復(fù)。逐步Logistic回歸沒(méi)有發(fā)現(xiàn)與藥物暴露水平相關(guān)的不良反應(yīng)。
　　 臨床模擬提示,目前臨床使用的多種左氧氟沙星給藥方案中,僅500mg、1天1次給藥治療肺炎鏈球菌感染時(shí),能獲得理想的藥效學(xué)達(dá)標(biāo)概率,AUC0～∞/MICs的藥效學(xué)達(dá)標(biāo)概率為88.3％(人群中AUC0～∞/MICs超過(guò)33.7的概率);但是Cmax/MICs的達(dá)標(biāo)概率偏低,僅3.8％

19、(人群中Cmax/MICs超過(guò)10的概率)。
　　 結(jié)論:左氧氟沙星500mg、1天1次給藥治療CAP/AECB能獲得良好的臨床和微生物學(xué)療效,給藥安全,研究中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)與藥物暴露水平相關(guān)的不良反應(yīng)。隨后的臨床模擬進(jìn)一步印證了臨床常用的幾種左氧氟沙星給藥方案中,只有500mg每日1次給藥有望獲得對(duì)CAP/AECB常見(jiàn)病原菌理想的藥效學(xué)達(dá)標(biāo)概率。因此中國(guó)人群中,左氧氟沙星對(duì)CAP/AECB的標(biāo)準(zhǔn)給藥方案應(yīng)為500mg、1天1次。第四

20、部分左氧氟沙星群體藥代動(dòng)力學(xué)-藥效學(xué)研究(體外研究部分)
　　 研究目的:建立描述左氧氟沙星對(duì)肺炎鏈球菌敏感亞群和相對(duì)耐藥亞群動(dòng)態(tài)殺滅過(guò)程的體外藥效學(xué)模型,評(píng)價(jià)左氧氟沙星不同給藥方案在目標(biāo)人群中對(duì)肺炎鏈球菌相對(duì)耐藥亞群的選擇壓力,探討在群體中建立預(yù)防或延緩耐藥菌生成的給藥策略。
　　 研究方法:本部分研究首先進(jìn)行左氧氟沙星對(duì)肺炎鏈球菌8h和48h的體外殺菌曲線試驗(yàn),研究的菌株包括肺炎鏈球菌ATCC49619和一株臨床分離

21、株SPN00205。體外殺菌曲線試驗(yàn)分成2組,第一組初始接種菌量為～105CFU/mL,第二組初始接種菌量為～108CFU/mL,體外殺菌曲線試驗(yàn)中左氧氟沙星藥物濃度分別為1/2×MIC、1×MIC、2×MIC、3×MIC、4×MIC、8×MIC和16×MIC,每次試驗(yàn)均設(shè)無(wú)藥生長(zhǎng)對(duì)照組(空白對(duì)照)?？瞻讓?duì)照、1/2×MIC、1×MIC、2×MIC、4×MIC和8×MIC濃度組的數(shù)據(jù)用于計(jì)算體外藥效學(xué)模型的PD參數(shù),3×MIC和16×M

22、IC濃度組的數(shù)據(jù)用于模型的內(nèi)部驗(yàn)證。
　　 獲得體外藥效學(xué)模型的PD參數(shù)后,根據(jù)左氧氟沙星的PPK模型,以及肺炎鏈球菌野生株的MICs分布,進(jìn)行2組PPK/PD臨床模擬,第一組設(shè)定肺炎鏈球菌的初始菌量為～105CFU/mL,第二組設(shè)定肺炎鏈球菌的初始菌量為～108CFU/mL。模擬中,假設(shè)了多種左氧氟沙星給藥方案,最后統(tǒng)計(jì)分析模擬療程結(jié)束后,肺炎鏈球菌相對(duì)耐藥亞群的變化趨勢(shì)。
　　 結(jié)果:左氧氟沙星對(duì)肺炎鏈球菌的體外藥效

23、學(xué)模型能很好反映左氧氟沙星對(duì)肺炎鏈球菌的殺菌特性,能較好說(shuō)明體外殺菌曲線的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。臨床模擬發(fā)現(xiàn),目前臨床常用的幾種左氧氟沙星給藥方案中,僅500mg、1天1次給藥不會(huì)對(duì)肺炎鏈球菌相對(duì)耐藥亞群造成很明顯的選擇壓力,750mg、1天1次給藥,5天療程(短期給藥方案)對(duì)細(xì)菌群體中相對(duì)耐藥亞群的選擇壓力最低。300mg、1天1次給藥和200mg、1天2次給藥對(duì)MIC=1mg/L的肺炎鏈球菌中相對(duì)耐藥亞群的選擇壓力最大。
　　 結(jié)論:5