肝移植受者霉酚酸藥代動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)相關(guān)性研究.pdf

1、背景：
　　 霉酚酸酯（MMF）的活性成分霉酚酸（MPA）可以非競(jìng)爭(zhēng)性地、選擇性地、可逆地抑制次黃嘌呤核苷酸脫氫酶（IMPDH），導(dǎo)致鳥(niǎo)嘌呤核苷酸的耗竭，進(jìn)而阻斷淋巴細(xì)胞DNA的合成，達(dá)到免疫抑制的目的。目前在MMF臨床應(yīng)用中主要采取固定劑量方案，但由于MPA藥代動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)存在顯著個(gè)體間及個(gè)體內(nèi)差異，固定劑量給藥方式帶來(lái)了療效差異和不必要的副作用。為了優(yōu)化MMF的個(gè)體化用藥，有必要對(duì)服用MMF的患者進(jìn)行治療性藥物濃度監(jiān)測(cè)，但

2、目前根據(jù)MPA藥代動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)結(jié)果指導(dǎo)MMF劑量調(diào)節(jié)還沒(méi)有達(dá)成共識(shí)。MPA藥效學(xué)評(píng)價(jià)目前主要依據(jù)MMF劑量、MPA藥代動(dòng)力學(xué)和移植后出現(xiàn)的急性排斥反應(yīng)、MMF毒、副作用之間的相關(guān)性進(jìn)行判斷，仍缺乏成熟的藥效學(xué)定量分析方法。本研究在體外及體內(nèi)條件下對(duì)MPA的藥效學(xué)潛在指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估，探討MPA藥代動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)之間的關(guān)系，為MMF個(gè)體化用藥提供理論依據(jù)。
　　 第一部分：
　　 本研究將探討肝移植受者早期霉酚酸藥代動(dòng)力學(xué)與體外

3、CEM細(xì)胞增殖率的關(guān)系。
　　 20例肝移植受者術(shù)后聯(lián)合應(yīng)用他克莫司和MMF。移植后1至2周內(nèi)，在口服MMF前0h以及服藥后0.5h、1h、1.5h、2h、4 h、6h、8h、10h、12h采用酶多聯(lián)免疫測(cè)定技術(shù)（EMIT）測(cè)定患者血漿MPA濃度。用服藥前0h及服藥后1h、2h患者血清處理人急性淋巴母細(xì)胞白血病細(xì)胞（CEM），檢測(cè)CEM細(xì)胞的增殖情況。
　　 口服MMF前的CEM細(xì)胞增殖率顯著高于服藥后1h、2h的CEM

4、細(xì)胞增殖率（P<0.05）。MPA-C1h和MPA-C2h與相應(yīng)的CEM細(xì)胞增殖率呈負(fù)相關(guān)（P<0.05）。服藥后1h、2hCEM細(xì)胞增殖率低于30％者顯著高于服藥前。
　　 肝移植受者口服MMF后血清對(duì)CEM細(xì)胞的增殖產(chǎn)生顯著抑制作用，其作用和MPA濃度顯著相關(guān)。
　　 第二部分：
　　 探討中國(guó)肝移植受者術(shù)后早期外周血單核細(xì)胞IMPDH活性變化與血漿MPA濃度變化之間的相關(guān)性。
　　 22例肝移植受者

5、術(shù)后應(yīng)用他克莫司、MMF和糖皮質(zhì)激素三聯(lián)免疫抑制方案。移植后早期抽取口服MMF前及服藥后0.5h、1h、1.5h、2h、4h、6h、8h、10h、12h外周血，EMIT法檢測(cè)MPA藥代動(dòng)力學(xué)，同時(shí)測(cè)定口服MMF前及服藥后1h、2h外周血單核細(xì)胞IMPDH活性。
　　 肝移植受者外周血單核細(xì)胞IMPDH活性存在高度個(gè)體間差異，與血漿MPA濃度之間呈顯著負(fù)相關(guān)（P<0.05）。服藥前及服藥后2h內(nèi)，肝移植受者IMPDH活性的變化趨勢(shì)