抗菌藥物合理應用探討

1、抗菌藥物合理應用相關問題探討,四川省人民醫(yī)院 呼吸與危重醫(yī)學科 Eason,主 要 內 容一、抗菌藥物：分類、作用機制和特點二、PK/PD理論的應用三、MPC理論介紹,一、抗菌藥物：分類、作用機制和特點,1、青霉素類耐酸青霉素：青霉素Ⅴ、苯氧青霉素耐酶青霉素：甲氧西林、苯唑西林、雙氯西林廣譜半合成青

2、霉素： 無抗假單胞活性：氨芐西林、阿莫西林 有抗假單胞活性：羧芐、哌拉、替卡、美洛主要用于革蘭氏陰性菌的青霉素：美西林、替莫西林,一、抗菌藥物：分類、作用機制和特點,青霉素類的抗菌譜 不產酶G＋ 產酶葡 腸球 大腸、流感 銅綠、 沙、痢 沙雷菌青G +++－±± －

3、耐酶青+++++－－ －氨青++－++++ －哌拉++－+++++ +++,一、抗菌藥物：分類、作用機制和特點,2、頭孢菌素類一代：對青霉素酶穩(wěn)定，但被β內酰胺酶水解，主要用于敏感G+/G-菌二代：對β內酰胺酶穩(wěn)定，銅綠耐藥三代：對β內酰胺酶穩(wěn)定，組織分布好，MRSA、腸球菌耐藥，對腸桿菌科抗菌活性加強，但不動桿菌常耐藥四代：對β內酰胺酶，尤其是AmpC酶穩(wěn)定，對細菌細胞膜穿透力增強

4、,G＋G－耐酶血濃度蛋白腎毒性其他結合率頭孢Ⅳ、氨芐 +~+++耐低低低頭孢Ⅴ、唑啉 +++++耐高高單低頭孢Ⅵ、拉定+~+++耐高低低無鈉、口服 + 注射 頭孢硫咪 +++++耐高－ 單低 不透過

5、 血-腦脊液屏障,第一代頭孢,,第二代頭孢,對產氣、肺桿、枸櫞酸桿菌等有作用呋新Cefuroxime低毒、耐酶、入腦替安Cefotian難入腦孟多Cefamandole出血傾向,,,第三代頭孢,廣譜，四代，對銅綠有效對廣譜b-內酰胺酶穩(wěn)定，親和力↓，膜穿透↑對金葡，腸桿菌

6、與枸櫞酸桿菌( I 型酶)作用↑T1/2b 2h，蛋白結合率<5%每日2~4g，分2次主要用于耐三代頭孢的菌株(G-為主)所致感染,第四代頭孢 頭孢吡肟,,G+：四代≤一代≥二代＞三代G-： 一代＜二代＜三代≤四代,第三、四代頭孢菌素抗菌活性,,3、其他β-內酰胺類,頭霉素：二代頭孢+厭氧菌，對產ESBLs菌有效氧頭孢烯類：三代頭孢+厭氧菌單環(huán)β-內酰胺類：氨曲南，窄譜，對G-菌強大的活性β-內酰胺類+酶抑制劑

7、 氨芐西林-舒巴坦：優(yōu)立新、舒氨新 阿莫西林-克拉維酸：安美汀 替卡西林-克拉維酸：特美汀 頭孢哌酮-舒巴坦：舒普深 哌拉西林-他唑巴坦：特治星碳青霉烯類：強大的抗菌活性、嗜麥芽窄食菌天然耐藥,,抗葡萄球菌、腸球菌等活性： 帕尼培南?亞胺培南 ?美羅培南抗腸科桿菌活性 美羅培南? 帕尼培南?亞胺培南 抗銅綠假單胞菌活性 美羅培南 ?

8、亞胺培南=帕尼培南 鮑曼不動桿菌 亞胺培南?美羅培南?帕尼培南,b －內酰胺酶抑制劑,,優(yōu)力新 力百汀 特美汀 舒普深 特治星腸桿菌科 ++ ++ ++～+++ +++ ++～+++銅綠、沙雷 ?

9、 ? ++～ +++ +++ ++～+++不動桿菌 ? ?腸球菌 ++ ++ ++～ +++ ?

10、 +++ 嗜麥芽窄食 +++中樞感染 + ? ? ? +,氨芐西林 阿莫西林 替卡西林 頭孢哌酮

11、 哌拉西林 舒巴坦 克拉維酸 克拉維酸 舒巴坦 他唑巴坦,,,4、氨基糖甙類,水溶性好、在堿性環(huán)境中抗菌活性增強口服不吸收，血清半衰期2-3小時不良反應：耳/腎毒性、神經肌肉阻滯屬濃度依賴性抗生素，對革蘭氏陰性菌、結核和分枝桿菌有效對桿菌阿米卡星最佳，對球菌奈替米星最強,,不適用于治療社區(qū)肺炎 組織濃度不高，分泌物穿透性差 活性受酸性和厭氧環(huán)境

12、影響 對肺炎鏈球菌活性差，不良反應多主要與其它藥物聯合治療醫(yī)院肺炎 抗菌活性以阿米卡星、異帕米星為佳 奈替米星價格對G+活性略強可一天一次給藥,氨基糖甙類抗生素主要適應證,革蘭陰性桿菌感染嚴重病例聯合用藥革蘭陽性桿菌嚴重感染腸球菌屬、草綠色鏈球菌感染金葡菌、表葡菌感染結核、非典型分支桿菌感染大觀霉素淋病巴龍霉素腸阿米巴、隱孢子蟲感染,,5、大環(huán)內酯類,不同品種之間具交叉耐藥性對需氧G+、厭氧

13、菌、支原體、衣原體、軍團菌組織濃度高于血濃度不透過血腦屏障毒性低、變態(tài)反應少14環(huán)：紅霉素、克拉霉素、羅紅霉素15環(huán)：阿奇霉素16環(huán)：麥迪霉素、交沙霉素、螺旋霉素,,6、氟喹諾酮類,廣譜：G－為主，耐藥菌，衣原體，支原體等殺菌劑，抗生素后續(xù)作用(PAE)口服生物利用度較高，分布廣胞內穿透力強作用于DNA旋轉酶，小兒，孕婦不宜應用細菌耐藥快，交叉耐藥,,,新氟喹諾酮類藥物,品種： 左氧氟沙星、司帕沙星、

14、加替沙星、莫西沙星、 吉米沙星優(yōu)點突出： 抗菌譜覆蓋G-、G+、厭氧菌及不典型病原體 吸收好、口服利用度高、肺組織濃度高、抗生素后效應 一些品種可一天一次給藥國外列為社區(qū)肺炎一線藥物,7、林可類,,抗G+ + 抗厭氧菌克林優(yōu)于林可 * 抗菌作用強 * 血、骨、骨髓、關節(jié)中濃度高 * 偽膜性腸炎發(fā)生率低

15、 * 潛在致畸作用,8、糖肽類抗生素,對革蘭氏陽性菌包括MRSA，MRSE和腸球菌的作用最優(yōu)繁殖期殺菌劑，適應于嚴重感染對難辯梭菌作用突出組織分布好，能透入房水、腦膜炎和胎盤，達有效濃度不良反應需引起重視(耳、腎毒性、紅人綜合征等)腎功能不全者應作血藥濃度監(jiān)測對敏感菌所致嚴重感染療效確切細菌耐藥性產生慢，國內臨床尚未見明顯耐藥菌萬古、去甲萬古、替考拉寧,24,,惡唑烷酮,,5-次甲基乙酰胺,,3’-氟苯-4’

16、-嗎啉,9、惡唑烷酮類抗菌藥,是繼磺胺和喹諾酮之后，第三個結構全新合成抗菌藥獨特的作用機理，良好的抗菌活性，廣泛覆蓋G＋菌被認為是解決G＋菌多藥耐藥的新方向和新希望,,25,利奈唑胺,利奈唑胺抑制蛋白質合成，與50S亞基的23S亞基結合而阻止70S核糖體復合物的形成而妨礙蛋白質合成的起始階段。因為它早期的作用是其獨特的結合位置為蛋白質合成的核糖體裝配階段，與其他類別的藥物沒有交叉耐藥性。夫西地酸（褐霉素類）,,26,用藥后時間(

17、小時),口服375mg(空腹) 靜脈滴注375mg,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,,利奈唑胺血漿濃度(mg/L),,* 健康人藥代動力學數據及藥物體外抗菌活性不一定與臨床療效有關。,口服給藥后，吸收快速而完全。給藥后約1－2小時達到血漿

18、峰濃度，絕對生物利用度約為100％。 給藥無須考慮進食的時間當與高脂食物同時服用時,達峰時間從1.5小時延遲至2.2小時，峰濃度下降約為17％。然而總的吸收量,如AUC0－∞的值相似,吸收,,27,強大的體液和組織穿透性,* 健康人藥代動力學數據及藥物體外抗菌活性不一定與臨床療效有關。,分布,,28,代謝1、利奈唑胺的主要代謝為嗎啉環(huán)的氧化，它可產生二個失活的開環(huán)羧酸代謝產物，氨基乙氧基乙酸代謝物（A）和羥乙基氨基乙酸代謝物（B

19、）。2、試驗證明利奈唑胺不能通過人細胞色素酶P450代謝，也不能抑制在人類臨床上有重要意義的細胞色素同工酶（1A2，2C9；2C19，2D6，2E1和 3A4）的活性。,1、以原形藥物的形式經腎臟消除約30％。2、體內代謝約占利奈唑胺總清除率的65％。,排泄,,,29,腎功能不全,在各種程度的腎功能不全患者的體內，原形藥物利奈唑胺的經腎排泄不發(fā)生改變。因此無須對腎功能不全的患者調整劑量。利奈唑胺及其二種代謝產物都可通過透析清除。

20、利奈唑胺給藥后3小時開始透析，在大約3小時的透析期內約30％的劑量可清除。因此，利奈唑胺應在血透結束后給藥。,,（二）抗菌藥作用機制,,（三）組織分布濃度,骨 克林、林可、磷、氧氟、依諾、環(huán)丙、萬古前列腺氟喹諾酮、紅、SMZ、TMP、四膽汁大環(huán)丙酯、林可、利福、哌酮、曲松；慶大等、氨芐、哌拉漿膜腔大多藥物可入，除包裹積液,,抗菌藥在CSF中的濃度,腦膜無炎癥時

21、 腦膜炎時 腦膜炎時 腦膜炎時 CSf濃度≧MIC CSf濃度≧MIC CSf濃度0.8/d） 伊曲康唑 利福平 呋新

22、 兩性B 乙胺丁醇 西丁 乙硫異煙胺 氨曲南 氟康唑 美羅培南 5FC

23、四 甲硝唑 氧氟沙星 阿昔洛韋 環(huán)丙 培氟 阿米卡星

24、 萬古,,,,二、 PK/PD理論的應用,,47.30% 10.60% 4.40% 5.60% 3.80% 2.60% 1.30% 1.30% 23.10%,,,,常用抗菌藥物的作用機制與耐藥性,根據PK/PD原理制定給藥方案，可以達到更有效的清除病原菌，提高臨床治療效果；防止或降低在治療過程中出現細菌產生耐藥性,大量研究顯

25、示：,什么是PK?什么是PD？,抗菌藥物的藥代動力學(PK)是研究藥物在體內的吸收、分布、代謝和排泄的動力學過程及人體在不同生理病理狀態(tài)下對這一動力過程的影響。藥效學（ PD）是藥物對機體或病原體所產生的效應?？咕幬镏委煹淖罱K目的是清除特定感染部位的致病菌，而藥代動力學是決定藥物在感染部位是否可達有效濃度的重要因素。,,,,,評價抗菌藥物治療作用的PK參數,Peak mg/L：血清（血漿）高峰濃度，簡稱血峰濃度 （peak ser

26、um (plasma）concentration）Cmax mg/L：最高血藥濃度（maximum plasma concentration）tmax h：給藥后達到最高血藥濃度的時間，簡稱達峰時間（time after doing at which maximum plasma concentration is reached）T1/2? h：藥物的消除半衰期，簡稱半衰期（elimination half life of dru

27、g）AUC mg?h/L：藥時曲線下面積（area under the plasma concentration － time curve）Vd L：表觀分布容積（apparent volume of distribution）,,,評價抗菌藥物治療作用的PD參數,MIC mg/L：最低抑菌濃度(minimal inhibitory concentration) MIC50, MIC90MBC mg/L：最低殺菌濃

28、度(minimal bactericidal concentration) MBC50, MBC90, Killing effect, Killing CurveMPC mg/L：防突變濃度（mutant prevention concentration） MSW, 突變選擇窗(mutant selection window)，即MIC與MPC之間的濃度范圍,評價抗菌藥物PK/PD相關參數,AUC/M

29、IC(AUIC)：藥時曲線下面積與MIC90之比值Peak/MIC：血峰濃度與MIC90之比值。Cmax/MIC：最高血濃度與MIC90之比值Time>MIC(T>MIC)（1）time above MIC(h)：超過MIC90的濃度維持時間，用小時表示（2）time>MIC(%)：超過MIC90濃度維持時間占給藥間隔時間的百分率（%）,PK / PD parameters,,‘ｈｏｕｒ,（μg/mL）,,,

30、,Cmax,,MIC,Time above MIC,Cmax / MIC,AUC / MIC,,,,AUC,BC,根據抗菌藥物PK，PD特點，抗菌藥物大致可分為兩大類,濃度依賴性抗菌藥物 concentration dependent antimicrobial agents時間依賴性抗菌藥物 time dependent antimicrobial agents,抗菌作用與藥物在體內大于對病原菌最低抑菌濃度（MIC）的時

31、間相關，與血藥峰濃度關系并不密切。當血藥濃度>致病菌4-5 MIC時，其殺菌效果便達到飽和程度，繼續(xù)增加血藥濃度，殺菌效應也不再增加。對該類藥物應提高T>MIC這一指標來增加臨床療效。,時間依賴性抗生素,時間依賴性抗菌藥物,β-內酰胺類抗生素包括青霉素類，頭孢菌素類，碳青霉烯類等；天然大環(huán)內酯類如紅霉素，糖肽類抗生素如萬古霉素，及林可霉素類評價本類抗菌藥物的PK/PD相關參數為time>MIC即：超過MIC90

32、濃度維持時間（h）占給藥間隔時間的百分率（% of dose interval）用time>MIC%表示，%time>MIC若?40%-50%可達滿意殺菌效果%time>MIC若?60%-70%表示殺菌效果很滿意,%T>MIC的臨界值,Craig WA. Clin Infect Dis, 1998, 26: 1-12,T>MIC與療效的關系,對于β-內酰胺類藥物， %T>MIC的時間達到40-

33、50%，細菌的清除率可達85%以上。青霉素或頭孢菌素治療試驗性動物肺炎鏈球菌肺炎， %T>MIC的時間達到40-50%，動物的存活率可達90-100%。,Cralg WA. Dlagn Microbiol Infection Dis 1996,25: 213-217,PK / PD parameters,,‘ｈｏｕｒ,（μg/mL）,,,,Cmax,,MIC,Time above MIC,,,,BC,,,,,,,,,MIC升高

34、：,時間依賴性抗生素： T>MIC明顯縮短,MIC對抗生素PD的影響,MIC升高：濃度依賴性抗生素： Cmax/ MIC AUC 0-24h/ MIC 明顯降低,碳青霉烯的殺菌作用與%T＞MIC,,30% 增殖抑制 Bacterial stasis 50%

35、 最大殺菌效果 Maximal bactericidal effect 100% 防止耐藥Mutant pervertion,比較10000例 ，美羅培南0.5g, q6h與亞胺培南0.5g, q6h 給藥時對腸桿菌科細菌、鮑氏不動桿菌和銅綠假單胞菌的藥效學,碳青霉烯,%T＞MIC的最大化,增加每次給藥量增加每日給藥次數延長點滴時間 或持續(xù)給藥,選擇充足的用量：安全性高的藥物選擇抗菌活性更為優(yōu)異的抗菌藥：

36、MIC值低的藥物,增加劑量可增加%T＞MIC效果費用比---不是首先推薦的方法 β-內酰胺藥的每次給藥量加倍Cmax大幅度提高但%T＞MIC只是隨著血藥濃度半衰期的延長而有所增加,A. 增加給藥劑量,,B,增加每日給藥次數,增加每日給藥次數是使%T＞MIC最大化的更高效率的方法。,Drusano GL. Clin Infect Dis, 2003, 36(S1):42-50,2000 subject8096-isol

37、ate meropenem Pseudomonas aeruginosa MIC databaseMeropenem 0.5-1-2g q8h Maximal cell kill (T>MIC >40%),C,延長點滴時間或持續(xù)給藥,,美羅培南500mg點滴30分鐘或3小時時的血藥濃度,,,,100.010.01.0,,,,,,,,,,,,,,,,,MIC,?g/mL,,30分鐘點滴,3小時點滴,,,,％T

38、>MIC增加30％,Dandekar, P.K., et al. Pharmacokinetics of meropenem 0.5 and 2 g every 8 hours as a 3-hour infusion. Pharmacotherapy, 2003; 23(8): 988-91.,美羅培南1000mg每隔8小時用0.5、1、2或3小時點滴給藥時的40%T>MIC達到概率 %（TA%）,[Drusano G.

39、Unpublished. 經許可使用],獲得美羅培南%T＞MIC 達到40%的TA%1g, q8h, 0.5、1、2或3小時點滴,甲氧西林敏感性金黃色葡萄球菌（MSSA）肺炎克雷白氏桿菌陰溝腸桿菌粘質沙雷菌鮑氏不動桿菌銅綠假單胞菌,各給藥方法均同等,,3小時點滴給藥有顯著性優(yōu)勢,,對銅綠假單胞菌美羅培南1g，點滴0.5或3小時給藥時的TA%分別為82.5%和93.4%，這中間10%的差異意味著實際中臨床有效率的差異。,D.

40、改變給藥方法---克服細菌耐藥的限制,For the treatment of infections caused by pathogens with intermediate resistance, a 3-h infusion of 2 g of meropenem every 8 h can provide concentrations in serum above the MIC of 16 microg/ml for almo

41、st 60% of an 8-h interval.,美羅培南對VAP—3h iv的藥效學,Jaruratanasirikul S, Sriwiriyajan S, Punyo J. Antimicrob Agents Chemother. 2005 Apr;49(4):1337-9.,9例VAP患者,,美羅培南3小時點滴給藥有效的臨床病例,,,,100101,,,,,,,,,,,MIC=16?g/mL,?g/mL,Kuti

42、, J.L., et al. Pharmacotherapy, 2004; 24(11):1641-5.,對美羅培南的MIC為8μg/mL及16μg/mL的中介和耐藥株也能夠治療增加%T＞MIC，使PD最大化的有效手段提高效果費用比,延長點滴時間,小結,細菌的耐藥性日益嚴重MIC + PK/PD有助于改善療效/降低耐藥時間依賴性抗菌藥物T>MIC增加藥物劑量縮短給藥間隔/增加給藥頻率延長點滴時間 或持續(xù)給藥改變

43、給藥方法, 有助于克服細菌耐藥的限制,濃度依賴性抗生素,對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時間關系不密切，即血藥峰濃度越高，清除致病菌的作用越強。這類可以通過提高血藥峰濃度來提高臨床療效。但在這類藥物中對于治療窗比較狹窄的抗生素如氨基糖苷類的藥物，應注意在治療中不能使藥物濃度超過最低毒性劑量。,,,,time,Effect,PK/PD,,,,濃度依賴性抗菌藥物,喹諾酮類，氨基糖苷類，四環(huán)素，克拉霉素，阿奇霉素，甲硝唑評價本類

44、藥物PK/PD相關參數：AUC/MIC（AUIC）?125 或Peak/MIC ? 10-12.5Cmax/MIC,,,Grant E., Nicolau DP, Antibiotic for Clinicians 1999;3(Suppl 1):21-28,肺炎鏈球菌AUC/MIC,,三、MPC理論介紹,MPC-防細菌變異濃度,MPC（Mutant Prevention Concentrati

45、on)藥物的臨界濃度值，高于該值，選擇性耐藥的變異菌株增殖發(fā)生率很小實驗表明MPC通常高于MIC 4-8倍應用MPC值，能預測在達到根除感染目的同時，兼顧防止耐藥性的產生,Joseph M.Blondeau et al.Antimicro.Agents and Chemotherapy,Feb.2001,p.433-438,,突變選擇窗口 (MSW),敏感菌株被抑制單一靶位突變菌株不被抑制耐藥菌株選擇性增殖,,,10億中有2個

46、,10億中有200個,10億中有20000個,耐藥突變株的選擇性擴增,,,野生株,耐藥突變株,免疫功能受損,,免疫功能健康,感染被清除,,,播散,,爆發(fā)流行,MIC,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,野生株,耐藥突變株,,在自身免疫系統(tǒng)的幫助下,感染被清除,,X,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,