抗菌藥物的合理應(yīng)用2014

1、抗菌藥物的合理應(yīng)用,西內(nèi)教研室李暉,是否具有應(yīng)用抗菌藥物的指征用藥前是否采集了適當(dāng)?shù)臉吮荆⑦M行了細菌學(xué)檢查最可能是什么微生物感染，感染部位如果有幾種抗生素選擇，何種最佳患者方面的因素：年齡、基礎(chǔ)疾病等,使用抗菌藥物前思考的九個問題,給藥的途徑給藥的劑量細菌培養(yǎng)結(jié)果回報后，是否需要調(diào)整治療方案療程及長期用藥是否會導(dǎo)致耐藥,使用抗菌藥物前思考的九個問題,合理使用抗菌藥物的基本原則,診斷為細菌、真菌、支原體、衣原體、螺旋體

2、、原蟲等病原微生物感染者，方有指征應(yīng)用抗菌藥物,抗菌藥物的作用機制,作用于細胞壁：磷霉素、糖肽類、β-內(nèi)酰胺類損傷細胞膜：多粘菌素、兩性霉素B、制霉菌素、吡咯類、桿菌肽抑制細菌蛋白質(zhì)合成：氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類、氯霉素、林可霉素、利奈唑胺抑制核酸合成：利福霉素類、喹諾酮類，呋喃類、甲硝唑抑制葉酸合成：磺胺類,合理使用抗菌藥物的基本原則,熟悉抗菌藥物的作用 藥代動力學(xué)特點 相關(guān)的病原學(xué)檢測 根據(jù)病人不同的生理病理及

3、免疫狀態(tài)用藥,合理使用抗菌藥物的基本原則,掌握聯(lián)合用藥的適應(yīng)癥 預(yù)防和局部用藥要控制或盡量避免 選擇適宜的劑量給藥方案和療程 抗菌藥物的分級管理,抗菌藥物的作用,抗菌作用（抑菌或殺菌作用）副作用,,抗菌作用—抗菌譜,β-內(nèi)酰胺類青霉素類：頭孢菌素類：碳青霉烯類：單環(huán)β-內(nèi)酰胺類:β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑其它：,抗菌作用—抗菌譜,氨基糖苷類：喹諾酮類：大環(huán)內(nèi)酯類：四環(huán)素類：糖肽類：萬古霉素、去甲萬古霉素

4、、替考拉寧（不良反應(yīng)較萬古霉素低）,抗菌作用—抗菌譜,氯霉素：林可霉素類：林可霉素、克林霉素磺胺類：磷霉素：利福霉素：MRSA可用萬古霉素+利福霉素惡唑烷酮類：利奈唑胺,,青霉素: G＋細菌：鏈球菌，白喉，炭疽，厭氧桿菌 G－細菌：腦膜炎，淋菌，百日咳、流感、腸桿菌 其 它：螺旋體（梅毒、鉤體）耐青霉素酶窄譜青霉素(甲氧西林，苯唑西林，氯唑西林，雙氯西林）廣譜青霉素(氨芐西林、阿莫西林）

5、：腸球菌，G－桿菌抗假單胞菌青霉素（哌拉西林、替卡西林、阿洛西林、美洛西林）,,,一代：頭孢氨芐、頭孢拉定、頭孢羥氨芐二代：頭孢呋辛酯、頭孢克洛、頭孢丙烯三代：頭孢克肟,口服頭孢菌素,對腸球菌、支原體、衣原體無效對青霉素高耐藥的肺鏈無效三代對產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細菌無效頭孢菌素類藥物像青霉素類藥物那樣，可與一些β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦）組成復(fù)方制劑使用,肺克、腸桿菌等多見，多為質(zhì)粒介導(dǎo) 對所有三代

6、頭孢菌素耐藥，可被棒酸抑制 治療：泰能，喹諾酮類，氨基糖苷類（不宜單用），酶抑制劑加三代頭孢菌素（或哌拉西林），部分對四代頭孢菌素敏感。,,超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）,常用碳青霉烯類—超廣譜、高效能,具有抗菌譜廣，抗菌活性強和對β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定的特點。這類藥物常與可減輕其腎毒性的藥物，如西司他汀、倍他米隆制成復(fù)方制劑應(yīng)用。亞胺培南：亞胺培南/西司他丁鈉(泰能) 美羅培南：作用與亞胺培南相似 帕尼培南：帕尼培南/倍他米隆

7、（克倍寧） 多利培南: 抗G+菌超過美羅培南 抗G-菌超過亞胺培南 抗銅綠假單胞菌作用最強,應(yīng)用碳青霉烯類的注意事項不宜用于 MRSA 耐萬古霉素的腸球菌 多數(shù)社區(qū)獲得性肺炎 術(shù)前預(yù)防不單獨用于嚴重的腸球菌感染嗜麥芽窄食假單胞、黃桿菌屬、衣原體及真菌對其天然耐藥,應(yīng)用碳青霉烯類的注意事項,劑量不宜太大、使用時間不宜過長根據(jù)病情可同時加用抗真菌藥，保護腸道，注意

8、菌群失調(diào)膽汁中濃度低，不是膽道感染敗血癥的最佳用藥可誘發(fā)癲癇，不用于CNS感染（美羅培南可）,,單酰胺菌素類—氨曲南（抗菌譜窄）,主要針對需氧G-桿菌（腸桿菌科細菌），如尿路感染、下呼吸道感染、敗血癥、腹腔內(nèi)感染、婦科感染等，對G+菌及厭氧菌無效對銅綠假單胞菌有效不易導(dǎo)致二重感染主要通過腎臟排泄，腎衰者慎用體液穿透性很好，但腦脊液穿透性有限,,頭霉素類：頭孢西?。栏Ｏ桑?、頭孢美唑、頭孢替坦 厭氧菌效果好（脆弱類桿菌）；

9、 口腔和腸道厭氧菌最有效的抗菌藥物； 對大多數(shù)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，且對擬桿菌屬等厭氧菌具有抗菌活性；氧頭孢烯類：拉氧頭孢、氟氧頭孢 抗菌譜與三代頭孢菌素相似 對厭氧菌效果好 出血等副作用限制其應(yīng)用,,阿莫西林/克拉維酸替卡西林/克拉維酸氨芐西林/舒巴坦頭孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦 哌拉西林/三唑巴坦 這類復(fù)方制劑對格蘭陽性菌、格蘭陰性菌以及脆弱擬桿菌等均有良好抗菌活性,β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰

10、胺酶抑制劑青霉素類與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑,對腸桿菌科和葡萄球菌屬細菌有抗菌作用，對銅綠假單胞菌無作用——鏈霉素、卡那霉素對腸桿菌科、葡萄球菌屬細菌和銅綠假單胞菌均有抗菌作用——慶大霉素、妥布霉素、阿米卡星、小諾米星、奈替米星、依替米星對結(jié)核分枝桿菌和其他分枝桿菌有抗菌作用——鏈霉素、阿米卡星因毒性較大，僅供口服者——新霉素、巴龍霉素（對阿米巴原蟲和隱孢子蟲有較好作用）單純性淋病治療——大觀霉素,氨基糖苷類,抗菌譜廣：對G

11、+球菌（金葡）、需氧 G－桿菌、分枝桿菌均有抗菌作用腦膜炎球菌、淋球菌、鏈球菌、厭氧菌、流感桿菌、支原體效果不好對MRSA感染治療無效腸球菌：與青霉素或萬古霉素聯(lián)用效果好腎功正常者吸收排泄好，血漿蛋白結(jié)合率低，PAE明顯與β-內(nèi)酰胺類有協(xié)同作用不可用于眼內(nèi)或結(jié)膜下給藥，可能引起黃斑壞死,氨基糖苷類—殺菌劑,用法：一天一次給藥新生兒、嬰幼兒、孕婦、哺乳期患者、老年患者盡量避免使用,氨基糖苷類在兒科領(lǐng)域的應(yīng)用,不作為一線用藥

12、嚴重的陰性菌感染權(quán)衡利弊后應(yīng)用TDM定期小便常規(guī)或更敏感的方法詢問耳聾家族史，療程14天以內(nèi)，避免與腎損害藥物同用，不宜同用氨基糖苷類，或先后應(yīng)用,,小兒、妊娠期及哺乳期患者禁用既往有神經(jīng)系統(tǒng)疾病尤其是癲癇病史患者慎用可抑制茶堿代謝而致茶堿類藥物血藥濃度增加而出現(xiàn)不良反應(yīng)避免與制酸劑同時服用（影響喹諾酮類藥物吸收，使在腎小管內(nèi)的溶解度減小，易析出結(jié)晶損傷腎臟）傷寒沙門氏菌感染和志賀菌屬腸道感染可為首選對MRSA無效,氟喹

13、諾酮類藥物的特點及應(yīng)用注意事項,喹諾酮類藥物分類及作用,,紅霉素麥迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素、吉他霉素新大環(huán)內(nèi)酯類——阿奇霉素、克拉霉素、羅紅霉素，新品種對流感嗜血桿菌、肺炎支原體、肺炎衣原體等抗微生物活性增強。紅霉素、克拉霉素禁止與特非那丁合用，避免引起心臟不良反應(yīng)肝病患者和妊娠期患者避免使用紅霉素酯化物,大環(huán)內(nèi)酯類,G＋ G－球菌，厭氧菌首選用藥：軍團菌、支原體、衣原體、百日咳阿奇霉素、克拉霉素半衰期長，療

14、效好，副作用少?？死顾?，可用于幽門螺桿菌感染可減慢或抑菌鳥分枝桿菌的復(fù)制而用于鳥分枝桿菌感染，劑量增大,,大環(huán)內(nèi)酯類,四環(huán)素、金霉素、土霉素多西環(huán)素（強力霉素）、美他環(huán)素（甲烯土霉素）、米諾環(huán)素（二甲胺四環(huán)素）——半合成四環(huán)素適應(yīng)證：立克次體病，支原體感染，衣原體感染，回歸熱，布魯菌?。?lián)合氨基糖苷類），霍亂，兔熱?。ㄍ晾瓱釛U菌），鼠疫妊娠期、哺乳期患者和8歲以下患者不可使用肝、腎功能損害者不宜使用,四環(huán)素類,,應(yīng)用MR

15、SA對青霉素過敏的腸球菌感染青霉素高耐的鏈球菌艱難梭菌,副作用耳毒性腎毒性變態(tài)反應(yīng),,糖肽類,適應(yīng)證：細菌性腦膜炎、腦膿腫（非首選）、傷寒（非首選）、嚴重厭氧菌感染（脆弱擬桿菌）、立克次體感染有血液系統(tǒng)毒性，使用時應(yīng)定期復(fù)查外周血象，避免長程用藥妊娠期、哺乳期患者避免使用嬰幼兒患者避免使用——灰嬰綜合征肝功能損害者避免使用,酰胺醇類—氯霉素,,全合成抗菌藥物窄譜，殺菌劑，可透過血腦屏障適應(yīng)證：耐萬古霉素腸球菌（V

16、RE）、MRSA蛋白質(zhì)合成抑制劑，作用于翻譯的起始階段，與核糖體50S亞基結(jié)合，抑制mRNA與核糖體連接，阻止70S起始復(fù)合物的形成，從而抑制細菌蛋白質(zhì)合成與其他抑制蛋白質(zhì)合成的抗菌藥物交叉耐藥很少見，體外不易誘導(dǎo)細菌耐藥性的產(chǎn)生,利奈唑胺——惡唑烷酮類,,林可霉素類,林可霉素克林霉素對需氧革蘭陽性菌（敏感葡萄球菌、鏈球菌、肺炎鏈球菌）及厭氧菌有抗菌作用，克林霉素的體外抗菌活性優(yōu)于林可霉素。不宜用青霉素的患者用作替代藥物,利福

17、霉素類,利福平（1）與其他抗結(jié)核藥聯(lián)合（2）與其他藥物聯(lián)合用于麻風(fēng)、非結(jié)核分枝桿菌感染（3）與萬古霉素可聯(lián)合用于甲氧西林耐藥葡萄球菌所致的嚴重感染利福霉素 用于結(jié)核桿菌感染的疾病和重癥耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌以及難治性軍團菌感染的聯(lián)合治療 利福噴汀,副作用,毒性反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)二重感染,副作用---毒性作用,肝臟毒性：四環(huán)素、紅霉素酯化物、磺胺、抗結(jié)核藥物、兩性霉素B腎毒性：氨基糖苷類、磺胺類、兩

18、性霉素B、多粘菌素、萬古霉素神經(jīng)系統(tǒng)：氨基糖苷類、氟喹諾酮類藥物,副作用---毒性作用,心臟:大環(huán)內(nèi)酯類、氟喹諾酮類藥物、二性霉素B、萬古霉素、氨基糖苷類血液系統(tǒng)：氯霉素胃腸道：化學(xué)刺激及菌群失調(diào)赫氏反應(yīng)及類赫氏反應(yīng)：其他：牙齒,毒性作用的防治,熟悉抗菌藥物的毒性反應(yīng)及處理方法慎用毒性較強的抗菌藥物，尤其是特殊人群發(fā)生輕微毒性反應(yīng)，停藥，嚴重者應(yīng)用激素治療盡量避免腔內(nèi)或鞘內(nèi)用藥避免有類似副作用的藥物聯(lián)用,,副作用—變態(tài)

19、反應(yīng),過敏性休克藥物熱皮疹：青霉素類，磺胺常見血清病樣反應(yīng)：Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)，青霉素多見血管神經(jīng)性水腫,,潛伏期7～10天多伴皮疹，嗜酸性粒細胞增多應(yīng)用抗菌藥物后，體溫下降后又上升應(yīng)用抗菌藥物后，體溫較未用前高發(fā)熱不能用原有感染解釋停藥后2～3天退熱,,副作用—二重感染,多發(fā)生在長期應(yīng)用廣譜抗菌藥物的基礎(chǔ)上病原菌多較耐藥部分臨床表現(xiàn)隱匿預(yù)后較差,二重感染的治療,停用廣譜抗菌藥物：視具體情況定針對新病原菌治療：盡量用

20、窄譜抗菌藥物糾正菌群失調(diào),,抗菌藥物的藥代動力學(xué)特點,治療藥物監(jiān)測（therapeutic drug monitoring，TDM）半衰期抗生素后效應(yīng)（PAE）藥物的組織分布,抗生素后效應(yīng)（post antibiotic effect）指細菌與抗生素短暫接觸后，當(dāng)藥物濃度下降，低于MIC或消除后，細菌生長仍然受到抑制的效應(yīng)決定給藥的間隔,抗菌藥物的藥代動力學(xué)特點,時間-依賴性抗生素（短PAE）： β內(nèi)酰胺類抗生素、大部分大環(huán)內(nèi)

21、酯類、克林霉素時間-依賴性抗生素（長PAE）：四環(huán)素、萬古霉素、替考拉寧、氟康唑、阿奇霉素、利奈唑胺濃度-依賴性抗生素：氟喹諾酮類、氨基糖苷類、甲硝唑,,抗菌藥物的藥代動力學(xué)特點 藥物的組織分布,骨組織：林可霉素類、氟喹諾酮類前列腺：氟喹諾酮類、紅霉素類膽汁：氧哌嗪青霉素、頭孢哌酮、頭孢三嗪、強力霉素、紅霉素、利福平、環(huán)丙沙星、四環(huán)素,抗菌藥物的藥代動力學(xué)特點 藥物的組織分布,胎兒循環(huán)：氯霉素、四環(huán)素

22、、磺胺、氟喹諾酮類胎血/母血為50%-100%，氨基糖苷類、青霉素類、紅霉素胎血/母血為30%-50%，頭孢類及克林霉素小于15%,抗菌藥物的藥代動力學(xué)特點 藥物的組織分布,腦脊液：氯霉素、磺胺類、甲硝唑、氟康唑、異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、氧氟沙星*腦脊液：青霉素、哌拉西林、三代頭孢（除頭孢哌酮）、萬古霉素、阿米卡星、環(huán)丙沙星,,確立病原菌,意識應(yīng)用抗菌藥物前送培養(yǎng)多次發(fā)熱待診的病人慎用抗菌藥物,臨床常用藥敏測定方法

23、最低抑菌濃度（MIC） 紙片法 自動化學(xué)藥敏測定儀 E測定法結(jié)果：高敏(S)、中敏(I)、耐藥(R),相關(guān)的實驗室檢測,,肝功能不全者抗生素的應(yīng)用,肝臟自身的代謝和清除能力降低側(cè)支循環(huán)，減少了藥物經(jīng)肝臟代謝和解毒作用白蛋白低，游離藥物增加胃腸道粘膜淤血明顯影響口服藥物的吸收,肝功能不全者抗生素的應(yīng)用,腎功能不全者抗生素的應(yīng)用,抗菌藥物的藥代動力學(xué)特點 妊娠期抗菌藥物的應(yīng)用,抗菌藥物在妊娠期應(yīng)用時

24、的危險性分類,老年人感染時抗菌藥物的應(yīng)用,避免使用毒性大的藥物減量應(yīng)用毒性較低的β內(nèi)酰胺類抗生素宜用殺菌劑,免疫缺陷患者中治療應(yīng)用,盡早開始經(jīng)驗性治療：粒細胞缺乏者強殺菌劑：不易耐藥同時糾正免疫缺陷,,◆ 作用機制相同，但作用環(huán)節(jié)不同 ◆ 作用機制不同，聯(lián)合后發(fā)生協(xié)同作用： ◆ 聯(lián)合酶抑制劑 ◆ 抑制不同的耐藥菌群,聯(lián)合用藥—機制,聯(lián)合用藥—適應(yīng)癥,單一抗菌藥物不能控制的嚴重感染病因未明的嚴重感染、混合感染長期用藥有

25、產(chǎn)生耐藥可能者：結(jié)核減少毒性較大藥物的劑量: 二性霉素B+氟胞嘧啶其他：腦膜炎、骨髓炎等,目前比較肯定的聯(lián)合用藥,結(jié)核草綠色鏈球菌及腸球菌心內(nèi)膜炎耐藥銅綠假單胞菌部分MRSA布氏桿菌真菌外科感染：復(fù)合外傷,毒性疊加藥物的直接理化作用,,聯(lián)合用藥—注意事項,預(yù)防用藥——內(nèi)科性（有爭議）,風(fēng)濕熱預(yù)防復(fù)發(fā)流腦的預(yù)防瘧疾的預(yù)防結(jié)核的預(yù)防,預(yù)防用藥——外科性適應(yīng)癥,手術(shù)野有顯著污染手術(shù)范圍大，時間長，污染機會大

26、異物植入手術(shù)，如人工瓣膜移植手術(shù)涉及重要器官：眼科手術(shù)（局部用藥） 腦外科手術(shù)高齡或免疫缺陷患者,預(yù)防用藥——外科性,常規(guī)用法術(shù)前30分鐘或麻醉開始時靜脈滴入以保證手術(shù)時切口周圍血管和組織內(nèi)有較高的藥物濃度對于時間較短的清潔（2-3h以內(nèi)）或含菌較少部位的手術(shù)（上消化道），術(shù)前用藥一次即可，大于4小時者，術(shù)中可加用一次。,常見手術(shù)預(yù)防用抗菌藥物表,,療程—預(yù)防用藥,嚴格意義上的外科預(yù)防用藥一般

27、不超過　3天內(nèi)科預(yù)防用藥視具體情況而定,療程—治療應(yīng)用,體溫正?；虬Y狀消失3-4天感染性心內(nèi)膜炎4-6周鏈球菌感染：10天布魯菌?。?周或以上敗血癥：癥狀消失兩周腦膜炎：兩周，流腦7天，葡萄球菌和G－桿菌4周，真菌性骨髓炎：四周,綜合治療的重要性 積極處理原發(fā)病和病灶 糾正水電解質(zhì)紊亂及酸堿失調(diào) 輸血、白蛋白、血漿 應(yīng)用有助于增進人體免疫功能的藥物 （包括抗菌藥物）,不合理應(yīng)用,選用對病原體無效或療效不強的藥物

28、劑量不足或過大用于無細菌并發(fā)癥的病毒感染病原體產(chǎn)生耐藥后繼續(xù)用藥過早停藥或不及時停藥,不合理應(yīng)用,給藥途徑或間隔不正確：tid或q8h嚴重毒性反應(yīng)或過敏反應(yīng)后繼續(xù)用藥不適當(dāng)?shù)穆?lián)合過分依賴抗菌藥物的預(yù)防作用而忽略必要的外科處理和綜合措施無指征或指征不強的預(yù)防用藥,,抗菌藥物的分級原則,非限制使用：經(jīng)臨床長期應(yīng)用證明安全、有效，對細菌耐藥性影響較小，價格相對較低的抗菌藥物限制使用：在療效、安全性、對細菌耐藥性影響、藥物價格

29、等方面存在局限性,抗菌藥物的分級原則,特殊使用：不良反應(yīng)明顯，不宜隨意使用或臨床需要倍加保護以免細菌過快產(chǎn)生耐藥而導(dǎo)致嚴重后果的抗菌藥物；新上市的抗菌藥物；其療效或安全性任何一方面的臨床資料尚較少，或并不優(yōu)于現(xiàn)有藥物者；藥品價格昂貴,特殊使用,第四代頭孢菌素：頭孢吡肟、頭孢匹羅、頭孢噻利等碳青霉烯類抗菌藥物：亞胺培南/西司他丁鈉、美羅培南、帕尼培南/倍他米隆、比阿培南等多肽類與其他抗菌藥物：萬古霉素、去甲萬古霉素、替考拉寧、利奈唑胺