常見抗菌藥物的合理應(yīng)用

1、常見抗菌藥物的合理應(yīng)用,南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院藥學(xué)部 張晉萍,主要內(nèi)容,常用抗菌藥物簡介分級管理抗菌藥物臨床應(yīng)用基本原則,幾個概念,抗生素：一般是指“由微生物產(chǎn)生的，極微量即具有選擇性地抑制其它微生物的化學(xué)物質(zhì)”，如青霉素G；經(jīng)化學(xué)方法改造已知抗生素而獲得者稱為半合成抗生素，如苯唑西林。抗菌藥物：包括抗生素與化學(xué)合成抗菌藥物，如氟喹諾酮類、磺胺藥?？垢腥舅幬铮褐委煾鞣N病原體所致感染的藥物。,抗菌藥物分類方法,根據(jù)來源根

2、據(jù)效果根據(jù)藥代、藥效參數(shù)根據(jù)臨床應(yīng)用管理根據(jù)作用機(jī)制根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)根據(jù)致病菌,抗菌藥物分類,?-內(nèi)酰胺類氨基糖苷類大環(huán)內(nèi)酯類喹諾酮類林可霉素和克林霉素萬古霉素類硝基米唑類抗真菌藥,四環(huán)素類氯霉素類合成抗菌藥抗結(jié)核藥和抗麻風(fēng)病藥,?-內(nèi)酰胺類,?-內(nèi)酰胺類是指化學(xué)結(jié)構(gòu)式中具有內(nèi)酰胺環(huán)的一大類抗生素，通過干擾細(xì)胞壁合成而殺滅細(xì)菌。,,?-內(nèi)酰胺環(huán),作用特點(diǎn),抗菌作用是通過作用于細(xì)胞膜上的青霉素結(jié)合蛋白（PBP）而

3、實現(xiàn)的，主要是PBP1和PBP3。此類藥物具有抗菌活性強(qiáng)、毒性低、臨床療效好等優(yōu)點(diǎn)，廣泛應(yīng)用于各種細(xì)菌感染。,?-內(nèi)酰胺類分類,青霉素類頭孢菌素類?-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑碳青霉烯類頭霉素類氧頭孢烯類單環(huán)?-內(nèi)酰胺類,青霉素類,不良反應(yīng),過敏性休克、皮疹、哮喘發(fā)作等大劑量或鞘內(nèi)注射2萬U可引起青霉素腦?。∪怅嚁?、抽搐、昏迷等）青霉素鉀鹽不宜靜脈注射，大劑量鈉鹽可致高血鈉、低血鉀二重感染,注意事項,過敏問題藥效特征

4、與給藥方案：半衰期較短，無明顯的抗生素后效應(yīng)，作用呈時間依賴性，療效的關(guān)鍵是濃度大于MIC的時間，日劑量宜分次給藥。聯(lián)合用藥：與氨基糖苷類聯(lián)用，呈協(xié)同作用；與大環(huán)內(nèi)酯類聯(lián)用，可擴(kuò)大抗菌譜。對產(chǎn)生物膜的菌如銅綠，大環(huán)內(nèi)酯類可破壞生物膜，而使?-內(nèi)酰胺類易達(dá)到膜內(nèi)而起效。,頭孢菌素類,頭孢菌素類,各代頭孢菌素特點(diǎn),第三代頭孢主要品種比較,不良反應(yīng),一代頭孢有腎毒性頭孢哌酮、頭孢孟多可出現(xiàn)低凝血酶原血癥和雙硫醒樣反應(yīng)二重感染，偽膜性腸炎

5、大劑量偶抽搐過敏,注意事項,過敏問題：關(guān)于皮試，國家沒有統(tǒng)一規(guī)定，我院有相關(guān)規(guī)定。安全問題一代頭孢的腎毒性：避免與其他具有腎毒性的藥物合用對凝血系統(tǒng)的影響：長期應(yīng)用可加用維生素K戒酒硫樣反應(yīng)：用藥前后一周避免飲酒,β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑,5種酶抑制劑復(fù)方制劑的比較,注意事項,用藥前詳細(xì)詢問藥物過敏史，并進(jìn)行青霉素皮試，陽性禁用用藥時發(fā)生過敏反應(yīng)，立即停藥；一旦發(fā)生過敏性休克，就地?fù)尵龋⒔o予吸氧及注射腎上腺素、腎上腺皮

6、質(zhì)激素等抗休克中度以上腎功能不全患者根據(jù)腎功能減退程度調(diào)整劑量不推薦用于新生兒和早產(chǎn)兒，特治星不推薦用于兒童,碳青霉烯類,抗菌譜廣，對G+菌、G-菌（包括銅綠假單胞菌）、厭氧菌均有極強(qiáng)的抗菌活性。對多數(shù)G+球菌、G-桿菌、銅綠假單胞菌和脆弱擬桿菌等多數(shù)厭氧菌均具活性，對MRSA腸球菌、嗜麥芽窄食單胞菌、黃桿菌無作用，對β內(nèi)酰胺酶和ESBLs高度穩(wěn)定，用于嚴(yán)重感染。,碳青霉烯類,碳青霉烯類品種比較,不良反應(yīng),惡心、嘔吐、皮疹等癲癇發(fā)

7、作,注意事項,不宜治療輕癥感染，更不可預(yù)防用藥原有癲癇等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者避免應(yīng)用FDA孕婦用藥分類：美羅培南B類，亞胺培南C類，孕期擇優(yōu)選擇長期應(yīng)用易引起真菌感染可引起抗生素腹瀉,氧頭孢烯類,頭霉素類,頭孢西丁與頭孢美唑的比較,單環(huán)?－內(nèi)酰胺類,氨基糖苷類,氨基糖苷類抗菌譜廣，主要作用于G-桿菌（如大腸埃希菌、克雷伯菌屬、變形桿菌等腸桿菌科、嗜血桿菌等，對綠膿桿菌也有一定作用），對G+球菌（主要是金葡菌）和結(jié)核菌也有較強(qiáng)的抗

8、菌活性。,氨基糖苷類,特 點(diǎn),作用機(jī)制：抑制細(xì)菌核糖體的30S亞基，影響細(xì)菌合成蛋白質(zhì)血清蛋白結(jié)合率低，大多低于10%,臨床應(yīng)用,主要用于G-桿菌所致嚴(yán)重全身感染，常聯(lián)合用藥加哌拉西林→銅綠假單胞菌加青、氨芐青→腸球菌心內(nèi)膜炎或敗血癥加頭孢菌素→肺炎克雷伯菌感染加苯唑西林→葡萄球菌感染鏈霉素→結(jié)核鏈霉素加青霉素→布魯菌病、鼠疫等,不良反應(yīng),耳毒性：妊娠、新生兒、嬰幼兒禁用，注意聽力腎毒性：定期查尿常規(guī)、腎功能，老人、失

9、水、低血壓者慎用神經(jīng)肌肉接頭阻滯→呼吸停止過敏：詢問過敏史避免與有耳毒、腎毒、神經(jīng)肌肉阻滯劑，吸入性麻醉劑合用,注意事項,注意用藥劑量和療程，加強(qiáng)耳、腎毒性監(jiān)測，特別是用于老年人與兒童時。在國外，通常應(yīng)用大于4天時間進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測。最好不與其他有相同副作用的藥物合用，如利尿藥、一代頭孢、兩性霉素B等。有神經(jīng)肌肉阻滯副作用，不能靜推。妊娠、哺乳期間避免使用，新生兒、老年人盡量避免使用。,大環(huán)內(nèi)酯類,1、抗菌譜相對較窄，主要作

10、用于需氧G＋菌、 G－球菌和厭氧菌。2、對支原體、衣原體，軍團(tuán)菌等非典型病原體有效。3、新大環(huán)內(nèi)酯對流感桿菌、卡他莫拉，淋球菌支原體、衣原體活性增強(qiáng)。4、組織濃度較高。,特 點(diǎn),適應(yīng)證,化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌致呼吸道感染鏈球菌感染引起的猩紅熱、蜂窩織炎白喉及白喉帶菌者炭疽、破傷風(fēng)、氣性壞疽、放線菌病梅毒、李斯特菌病,注意事項,本類藥物為肝藥酶抑制劑，與其他藥物的相互作用多。經(jīng)CYP3A4代謝的藥物均可受到影響，特別

11、是與治療窗窄的藥物聯(lián)用時，更應(yīng)加強(qiáng)治療藥物監(jiān)測，如阿司咪唑、特非那丁、地高辛、卡馬西平、他克莫司、環(huán)孢素、茶堿、華法林等。具有一定的肝毒性，應(yīng)用時監(jiān)測肝功能。,喹諾酮類,抗菌譜廣，尤對需氧G-桿菌、 G+球菌有強(qiáng)大抗菌作用，對支原體、衣原體、結(jié)核桿菌亦有作用體內(nèi)分布廣泛，組織體液中濃度高消除半衰期較長，使用方便不良反應(yīng)較輕,喹諾酮類,特 點(diǎn),新氟喹諾酮基本保持對革蘭陰性桿菌強(qiáng)大抗菌活性，與環(huán)丙沙星相似，但對銅綠假單胞菌作用減弱

12、；對G+菌（包括MRSA和腸球菌）的抗菌活性顯著增強(qiáng)（4~5倍）；對厭氧菌和細(xì)胞內(nèi)病原體的活性增強(qiáng)（2~4倍）；新氟喹諾酮可作為經(jīng)驗性治療院外肺部感染的一線用藥。,作用機(jī)制,作用于細(xì)菌的DNA旋轉(zhuǎn)酶，影響細(xì)菌DNA合成耐藥：細(xì)菌DNA旋轉(zhuǎn)酶結(jié)構(gòu)改變和外膜通透性改變,臨床應(yīng)用,泌尿生殖系呼吸道感染：呼吸喹諾酮菌痢傷寒、其他沙門氏菌G-菌引起的骨、關(guān)節(jié)感染皮膚、軟組織、眼耳鼻喉感染沙眼衣原體、支原體所致性傳播性疾病,不良

13、反應(yīng),胃腸道反應(yīng)皮疹A(yù)LT、BUN、Cr升高癲癇樣發(fā)作、視力下降、跟腱斷裂、溶血、尿毒綜合征肝壞死、Q-T間期延長,注意事項,18歲以下未成年患者禁用與含鈣、鋁、鎂等金屬離子藥物合用可減少本類藥物的吸收，應(yīng)避免同用妊娠期和哺乳期患者避免應(yīng)用有神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，如頭痛、頭暈、睡眠障礙等，不宜用于有癲癇或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者有皮膚光敏反應(yīng)、關(guān)節(jié)病變、肌腱斷裂等，并偶可引起心電圖QT間期延長等,林可霉素和克林霉素,克林霉素

14、是林可霉素半合成衍生物，抗菌作用較強(qiáng)敏感細(xì)菌：葡萄球菌屬、肺炎鏈球菌、溶血鏈球菌、多數(shù)白喉棒狀桿菌、破傷風(fēng)桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌及厭氧菌（脆弱擬桿菌、多數(shù)放線菌）耐藥細(xì)菌：MRSA、腸球菌、G-桿菌,特 點(diǎn),作用機(jī)制：作用于細(xì)菌核糖體的50S亞單位，抑制細(xì)菌合成蛋白質(zhì)用于金葡球引起的骨髓炎、化膿性關(guān)節(jié)炎等鏈球菌致咽喉炎、中耳炎、肺炎等,不良反應(yīng),胃腸道反應(yīng)假膜性腸炎：可用甲硝唑或萬古、去甲萬古霉素皮疹、藥物熱、ALT升高、中性

15、粒細(xì)胞減少、血小板減少、嗜酸細(xì)胞增多、林可大劑量靜脈快速滴注可致血壓下降和心電圖變化，血栓性靜脈炎、肝病慎用、新生兒、孕婦不用,注意事項,由于作用靶位與紅霉素相同，兩者不可聯(lián)用有神經(jīng)肌肉接頭阻滯作用，與具有相同副作用的藥物如氨基糖苷類、麻醉藥、肌松藥聯(lián)用時，易發(fā)生呼吸抑制等不良后果有前列腺增生的老年男性患者使用劑量較大時，偶可出現(xiàn)尿潴留不可靜推，應(yīng)限速靜滴，0.6-1.2g給藥時間至少1小時,萬古霉素與去甲萬古霉素,敏感細(xì)菌：各種

16、G+球菌和G+桿菌（尤其MRSA及腸球菌）、艱難梭菌引起的假膜性腸炎作用機(jī)制：殺菌劑，作用于細(xì)菌細(xì)胞壁，與粘肽的側(cè)鏈形成復(fù)合物，抑制細(xì)胞壁合成適應(yīng)證：G+球菌致敗血癥、心內(nèi)膜炎、腦膜炎、肺炎不良反應(yīng)：耳毒性、腎毒性、紅人綜合征、血栓性靜脈炎,注意事項,慎用于嚴(yán)重腎功能不全、聽力減退者具有明顯的耳、腎毒性，應(yīng)用時應(yīng)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，峰濃度不超過30-40mg/L，谷濃度10-20mg/L對組織有強(qiáng)烈刺激性，不宜肌注，也不宜靜推，

17、靜滴時應(yīng)避免藥液外漏靜滴時間至少1小時以上可透過胎盤，導(dǎo)致胎兒第8對腦神經(jīng)損害，孕婦有指征使用時應(yīng)權(quán)衡利弊用藥過量可引起少尿和腎衰，必要時可血濾,替加環(huán)素,2005年6月在美國上市，2012年進(jìn)入中國。甘酰胺類四環(huán)素，具有超廣譜抗菌活性，對G+、G-、非典型病原體以及厭氧菌等具有高度活性；對產(chǎn)ESBLs的大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌以及多數(shù)腸桿菌屬也有活性；可克服核糖體保護(hù)及外排兩種遺傳性耐藥機(jī)制。,注意事項,在美國，該藥被批準(zhǔn)

18、用于治療復(fù)雜腹腔感染和皮膚軟組織感染、社區(qū)獲得性肺炎。在中國，說明書規(guī)定該藥適用于18歲以上患者的復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染；肝功能輕至中度損害者無需調(diào)整劑量，腎功能損害或接受血液透析患者無需調(diào)整劑量；可導(dǎo)致艱難梭菌相關(guān)性腹瀉，當(dāng)出現(xiàn)時應(yīng)進(jìn)行評估。,硝基咪唑類,特點(diǎn)對多種厭氧菌包括脆弱類桿菌、幽門螺桿菌具良好的抗菌作用，僅不產(chǎn)芽孢的革蘭陽性桿菌耐藥，本組藥物對所有的需氧菌無效。口服吸收好，組織分布好，在各種體液包括腦脊液、唾液、精液中均

19、達(dá)有效濃度。不良反應(yīng)以消化道為主，另有過敏反應(yīng)、白細(xì)胞減少等。,3種咪唑類藥物的比較,抗真菌藥,主要內(nèi)容,常用抗菌藥物簡介分級管理抗菌藥物臨床應(yīng)用基本原則,抗菌藥物分級,根據(jù)安全性、療效、細(xì)菌耐藥性、價格等因素，將抗菌藥物分為三級非限制使用級抗菌藥物 限制使用級抗菌藥物 特殊使用級抗菌藥物,分級標(biāo)準(zhǔn),非限制使用級抗菌藥物是指經(jīng)長期臨床應(yīng)用證明安全、有效，對細(xì)菌耐藥性影響較小，價格相對較低的抗菌藥物 限制使用級抗菌藥物是指經(jīng)

20、長期臨床應(yīng)用證明安全、有效，對細(xì)菌耐藥性影響較大，或者價格相對較高的抗菌藥物,分級標(biāo)準(zhǔn),特殊使用級抗菌藥物是指具有以下情形之一的抗菌藥物具有明顯或者嚴(yán)重不良反應(yīng)，不宜隨意使用的抗菌藥物 需要嚴(yán)格控制使用，避免細(xì)菌過快產(chǎn)生耐藥的抗菌藥物 療效、安全性方面的臨床資料較少的抗菌藥物 價格昂貴的抗菌藥物,我院現(xiàn)有抗菌藥物分級,非限制使用級青霉素、阿莫西林、頭孢唑林、頭孢拉定、頭孢呋辛（酯）、頭孢克洛、頭孢丙烯、頭孢曲松、慶大霉素、阿米

21、卡星、阿奇霉素口服劑型、羅紅霉素、諾氟沙星、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星口服劑型、復(fù)方磺胺甲噁唑、克林霉素、甲硝唑、奧硝唑、磷霉素、氟康唑膠囊,我院現(xiàn)有抗菌藥物分級,限制使用級阿莫西林/克拉維酸、替卡西林/克拉維酸、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢他啶、頭孢地尼、頭孢唑肟、頭孢地嗪、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢哌酮/他唑巴坦、頭孢西丁、克拉霉素、阿奇霉素注射劑、左氧氟沙星注射劑、莫西沙星、米諾環(huán)素、氟康唑注射劑、伊曲康唑口服劑、伊曲康唑口服液、伏立康唑口服

22、劑,我院現(xiàn)有抗菌藥物分級,特殊使用級第四代頭孢：頭孢吡肟、頭孢匹羅碳?xì)涿赶╊悾好懒_培南、亞胺培南/西司他丁、比阿培南糖肽類：萬古霉素、替考拉寧惡唑烷二酮類：利奈唑胺其他類：氨曲南唑類抗真菌藥：伊曲康唑注射劑、伏立康唑注射液、卡泊芬凈注射劑使用前，需經(jīng)醫(yī)院副高職稱以上的感染、呼吸、重癥醫(yī)學(xué)科醫(yī)師或臨床藥師會診同意后，由具有相應(yīng)處方權(quán)醫(yī)師開具醫(yī)囑或處方。,主要內(nèi)容,常用抗菌藥物簡介分級管理抗菌藥物臨床應(yīng)用基本原則,抗感染藥

23、物治療基本原則,定性：是否感染診斷為細(xì)菌性感染者，方有指征應(yīng)用抗菌藥物 定因：感染病原盡早查明感染病原，根據(jù)病原種類及細(xì)菌藥物敏感試驗結(jié)果選用抗菌藥物 按照藥物的抗菌作用特點(diǎn)及其體內(nèi)過程特點(diǎn)選擇用藥 定位：系統(tǒng)癥狀抗菌藥物治療方案應(yīng)綜合患者病情、病原菌種類及抗菌藥物特點(diǎn)制定,抗感染治療方案的制訂原則,品種選擇：根據(jù)病原菌種類及藥敏結(jié)果選用抗菌藥物 給藥劑量：按各種抗菌藥物的治療劑量范圍給藥給藥途徑輕癥感染可接受口服給藥

24、者，應(yīng)選用口服吸收完全的抗菌藥物，不必采用靜脈或肌肉注射給藥。重癥感染、全身性感染患者初始治療應(yīng)予靜脈給藥，以確保藥效；病情好轉(zhuǎn)能口服時應(yīng)及早轉(zhuǎn)為口服給藥。 抗菌藥物的局部應(yīng)用宜盡量避免：局部應(yīng)用只限于少數(shù)情況， 如中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染 、包裹性厚壁膿腫 、某些皮膚表層及口腔、陰道等黏膜表面的感染。,抗感染治療方案的制訂原則,給藥次數(shù)：應(yīng)根據(jù)藥代動力學(xué)和藥效學(xué)相結(jié)合的原則給藥。療程因感染不同而異，一般宜用至體溫正常、癥狀消退后72～9

25、6小時，特殊情況，妥善處理。敗血癥、感染性心內(nèi)膜炎、化膿性腦膜炎、傷寒、布魯菌病、骨髓炎、溶血性鏈球菌咽炎和扁桃體炎、深部真菌病、結(jié)核病等需較長的療程方能徹底治愈，并防止復(fù)發(fā),抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用指征,病原菌尚未查明的嚴(yán)重感染，包括免疫缺陷者的嚴(yán)重感染 單一抗菌藥物不能控制的需氧菌及厭氧菌混合感染，2種或2種以上病原菌感染 單一抗菌藥物不能有效控制的感染性心內(nèi)膜炎或敗血癥等重癥感染需長程治療，但病原菌易對某些抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的感

26、染，如結(jié)核病、深部真菌病 抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用必需是累加和協(xié)同,選擇哪種抗菌藥物-感染部位的常見病原學(xué)-選擇能夠覆蓋病原體的抗感染藥物-抗菌譜/組織穿透性/耐藥性/安全性/費(fèi)用考慮藥代動力學(xué)/藥效動力學(xué)( PK/PD )考慮病人生理和病理生理狀態(tài) -高齡/兒童/孕婦/哺乳 -腎功能不全/肝功能不全/肝腎功能聯(lián)合不全其它因素 -殺菌和抑菌/單藥和聯(lián)合

27、/靜脈和口服/療程,經(jīng)驗性抗感染治療－合理選擇藥物,根據(jù)藥物PK/PD制定治療方案促進(jìn)抗菌藥物的合理應(yīng)用,細(xì) 菌,人 體,,,,,,,耐藥,藥效動力學(xué)(PD),免疫,感染,不良反應(yīng),藥代動力學(xué)(PK),抗菌藥物,抗菌藥物與其他藥物不同之處在于其作用靶點(diǎn)不是人體的組織器官，而是致病菌，藥物-人體-致病菌是確定抗菌藥物給藥方案的三要素，藥代動力學(xué)(PK) 與藥效動力學(xué)(PD) 是決定三要素的重要依據(jù)PK/PD 是將藥動學(xué)與體外藥效學(xué)的

28、參數(shù)綜合，反映致病菌-人體-藥物三者之間的相互關(guān)系，現(xiàn)根據(jù)抗菌藥物的PK/PD 制定抗菌藥物的臨床用藥，從而優(yōu)化藥物應(yīng)用方案，促進(jìn)抗菌藥物的合理使用,濃度依賴與時間依賴分類,,,0,Concentration,,Time (hours),AUC = Area under the concentration–time curveCmax = Maximum plasma concentration,PK/PD參數(shù),,濃度依賴性抗菌藥物的

29、評價指標(biāo),時間依賴性抗菌藥物的評價指標(biāo),,,,β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的PK/PD,美國Albany Medical Center Hospital按PK/PD模型對照研究了哌拉西林/他唑巴坦、美羅培南及頭孢吡肟不同給藥劑量、給藥間隔及給藥時間獲得（對具有不同MIC的菌株）靶參數(shù)T>MIC的百分率。研究的目的是用較低的日劑量獲取比傳統(tǒng)的給藥方法更佳的T>MIC參數(shù)，從而使患者取得最佳療效，其結(jié)果見圖1。結(jié)果表明，對于哌拉西林/

30、他唑巴坦，3.375g q8h，靜滴4h可達(dá)到非常理想的結(jié)果。這樣給藥，即使對MIC為16mg/L的菌株，可以保證維持T＞MIC的時間在50%以上的可能性為92%，對于更低MIC的菌株，可100%保證T＞MIC大于50% 。,圖1,Lodise TP, Lomaestro BM, Drusano GL. Application of antimicrobial pharmacodynamic concepts into clinica

31、l practice: foucus on β-lactam antibiotics. Insights from the society of infectious diseases pharmacists.2006；26 (9): 1320- 1332.,圖2,對于美羅培南，0.5g q8h，靜滴1h對銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌以外的目標(biāo)菌均有效，而1g q8h，靜滴3h則能有效治療銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌的感染。,圖3,對于頭