抗菌藥物的合理應(yīng)用master

1、抗菌藥物是臨床上應(yīng)用最多的一類藥物,它在醫(yī)院藥費(fèi)總額中占到40%左右。因此能否合理應(yīng)用抗菌藥物關(guān)系重大。近年來(lái)有為數(shù)眾多的新抗菌藥不斷投入臨床使用，同時(shí)感染性疾病的致病菌種類及其耐藥性也不斷發(fā)生改變，這就迫使臨床醫(yī)生不斷更新知識(shí)及觀念。,抗菌藥物概論,機(jī)體、病原體、抗菌藥物三者間相互關(guān)系,化學(xué)治療 chemotherapy 對(duì)機(jī)體內(nèi)的病原體，包括細(xì)菌及其他微生物、寄生蟲(chóng)及癌細(xì)胞所致疾病的藥物治療統(tǒng)稱為化學(xué)治療，簡(jiǎn)稱化療。

2、抗菌藥（Antimicrobial agents）　能抑制或殺滅病原菌，用于防治細(xì)菌感染性疾病的藥物?？股兀╝ntibiotics） 某些微生物（細(xì)菌、真菌、放線菌等）產(chǎn)生的具有抗病原體作用和其他活性的一類物質(zhì)?？股爻藦奈⑸锏呐囵B(yǎng)液中提取以外，還可用半合成或合成的方法制備。,常用術(shù)語(yǔ),化療藥物分類 ：抗微生物藥 antimicrobial drugs 抗菌藥 antibacterial dr

3、ugs 抗真菌藥 antifungal drugs 抗病毒藥 antiviral drugs抗寄生蟲(chóng)藥抗惡性腫瘤藥 antineoplastic drugs,抗菌譜 Antibacterial spectrum 是指每種藥物抑制或殺滅病原菌的范圍，稱為抗菌譜。窄譜(narrow spectrum)：抗菌譜窄，僅作用于單個(gè)菌種或某些菌屬，如異煙肼——結(jié)核桿菌廣譜(broad spectrum)

4、：抗菌譜廣，如四環(huán)素、氯霉素,抗菌作用,Tub,衣,,G+,G-,支,立,抗菌活性 抗菌藥物抑制或殺滅病原菌的能力。測(cè)定方法：體外：MIC－能抑制培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌生長(zhǎng)的最低　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　濃度，最低抑菌濃度（minimal inhibitory concentration） MBC－能殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌的最低濃度，最低殺菌濃度（minimal bactericidal concentrati

5、on）體內(nèi)：化學(xué)實(shí)驗(yàn)性治療,抗菌作用,抑菌藥（bacteriortatics）對(duì)病原菌生長(zhǎng)繁殖只有抑制作用而無(wú)殺滅作用的藥物。如四環(huán)素、紅霉素等殺菌藥 (bacterosaitcs):不僅能抑制而且能殺滅病原菌的藥物，如青霉素類、頭孢菌素類及氨基甙類和氟喹諾酮類等藥物的抑菌與殺菌還和藥物的濃度及作用時(shí)間等因素有關(guān),抗菌作用,耐藥性（Resistence）： 　細(xì)菌對(duì)藥物敏感度↓或消失，導(dǎo)致該藥的療效↓或消失。如金葡菌對(duì)青霉素的

6、耐藥性高達(dá)90％。,耐藥性,耐藥性的逐漸增加是影響療效的嚴(yán)重問(wèn)題,理想的化療藥物：抗菌作用強(qiáng)大，對(duì)人毒性低微?；熤笖?shù) Chemotherapeutic Index）是估價(jià)化療藥物療效及安全性的重要指標(biāo)。CI＝LD50 /ED50 ，或LD5/ED95 一般規(guī)律：化療指數(shù)越大，療效越高、毒性越低例外：青霉素對(duì)人幾無(wú)毒性，但極個(gè)別人可發(fā)生過(guò)敏性休克（1／6萬(wàn)）。,安全性,抗菌藥物后效應(yīng) Post antibiotic eff

7、ect，PAE 　指有效濃度的抗菌藥物與細(xì)菌接觸一定時(shí)間后，當(dāng)抗菌藥物濃度下降，低于最低抑菌濃度或消失后，細(xì)菌生長(zhǎng)仍受到持續(xù)抑制的效應(yīng)。,常用術(shù)語(yǔ),抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成影響胞漿膜的功能干擾細(xì)菌的物質(zhì)代謝抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成干擾細(xì)菌葉酸代謝抑制細(xì)菌核酸代謝,抗菌作用機(jī)制,干擾細(xì)菌細(xì)胞壁合成 青霉素類抑制細(xì)胞壁粘肽交叉連結(jié)→細(xì)胞壁缺損→水分內(nèi)滲→細(xì)菌膨脹變形→細(xì)菌破裂、溶解。如:?-內(nèi)酰胺類、萬(wàn)古霉素、桿菌肽、磷霉素、環(huán)

8、絲氨酸等。,抗菌作用機(jī)制,影響胞漿膜的功能 多粘菌素與細(xì)胞膜內(nèi)磷酯結(jié)合→細(xì)胞膜通透性↑→細(xì)胞內(nèi)重要物質(zhì)外漏→細(xì)菌死亡制霉素、二性霉素：與真菌細(xì)胞膜麥角固醇結(jié)合→膜通透性↑，細(xì)胞內(nèi)重要物質(zhì)外漏→真菌死亡如:多粘菌素、制霉菌素、二性霉素B、新生霉素。,抗菌作用機(jī)制,抑制蛋白質(zhì)的合成 抑核蛋白體70S始動(dòng)復(fù)合物的生成與核蛋白體30S的 P10蛋白結(jié)合→翻譯錯(cuò)誤阻止釋放因子與核糖體結(jié)合抑制蛋白質(zhì)的釋放抗菌藥不影響人蛋白質(zhì)合成，因人

9、與細(xì)菌的核蛋白體不同：細(xì)菌：70S ——50S（原核細(xì)胞）和30S 　 人：80S——60S（真核細(xì)胞）和40S如:氯霉素、林可霉素、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、四環(huán)素、氨基糖苷類,抗菌作用機(jī)制,抑制葉酸代謝 磺胺類抑制二氫葉酸合成酶， TMP（甲氧芐啶）抑制二氫葉酸還原酶，從而阻止四氫葉酸的合成，抑制DNA、RNA的合成。抑制核酸代謝 利福平：抑制依賴于DNA的RNA多聚酶，從而抑制的mRNA合成喹諾酮類：抑制DNA回旋酶→抑

10、制DNA合成,抗菌作用機(jī)制,抗菌作用機(jī)制,細(xì)菌耐藥性 bacterial resistance 是指病原體在長(zhǎng)期接觸藥物以后，對(duì)藥物的敏感性下降。須不斷加大劑量才能保持原有的療效。耐藥性種類：天然耐藥性 intrinsic resistance 又稱固有耐藥性，如青霉素對(duì)G－腸道桿菌無(wú)效獲得性耐藥性 acquired resistance，如金葡菌對(duì)青霉素耐藥,細(xì)菌耐藥性,產(chǎn)生滅活酶水解酶，如β-內(nèi)酰胺酶水解青霉素

11、或頭孢菌素的β－內(nèi)酰胺環(huán)鈍化酶（又稱合成酶）如乙酰轉(zhuǎn)移酶；磷酸轉(zhuǎn)移酶及核苷轉(zhuǎn)移酶，催化某些基團(tuán)結(jié)合到抗生素的OH、NH2 上 ，使之失去抗菌活性，如G－桿菌對(duì)氨基甙類耐藥,獲得性耐藥產(chǎn)生機(jī)制,改變細(xì)菌體內(nèi)靶部位 - 藥物與靶位親和力↓：如β－內(nèi)酰胺類與PBPS結(jié)合↓ - 靶位結(jié)構(gòu)改變 - 靶蛋白數(shù)量增加,獲得性耐藥產(chǎn)生機(jī)制,改變細(xì)菌外膜通透性，提高膜屏障作用 使抗菌藥物不易進(jìn)入菌體增加代謝拮抗物，如對(duì)磺胺類耐藥的

12、細(xì)菌產(chǎn)生大量的PABA 加強(qiáng)主動(dòng)流出系統(tǒng)，將進(jìn)入菌體的藥物泵出，使發(fā)揮作用的藥量減少而耐藥。,獲得性耐藥產(chǎn)生機(jī)制,滅活酶產(chǎn)生,抗生素靶位點(diǎn)改變,孔蛋白改變、細(xì)胞壁/膜通透性改變,抗生素與細(xì)菌耐藥性是矛盾的兩個(gè)方面，在抗生素沒(méi)問(wèn)世的時(shí)代，細(xì)菌感染可自愈或通過(guò)其他方法治愈。抗生素品種愈多，抗菌活性愈強(qiáng)，細(xì)菌耐藥性就愈嚴(yán)重，“道高一尺，魔高一丈”是必然結(jié)果。因前者是人工的，后者是自然產(chǎn)生的，正是由于人工因素?cái)_亂了微生態(tài)，才產(chǎn)生了超級(jí)耐藥細(xì)

13、菌，比如以萬(wàn)古霉素為營(yíng)養(yǎng)物的超級(jí)耐藥腸球菌。,無(wú)論質(zhì)?；蛉旧w介導(dǎo)的耐藥性,一般只發(fā)生于少數(shù)細(xì)菌中,難于與占?jí)旱箖?yōu)勢(shì)的敏感菌競(jìng)爭(zhēng),故其危害性不大;只有當(dāng)敏感菌因抗菌藥物的選擇性作用而被大量殺死后,耐藥菌才得以大量繁殖而成為優(yōu)勢(shì)菌,并導(dǎo)致各種感染的發(fā)生。因此,細(xì)菌耐藥性的發(fā)生和發(fā)展是抗菌藥物廣泛應(yīng)用,特別是無(wú)指征濫用的后果。,醫(yī)院減少或避免不合理使用抗感染藥物的對(duì)策《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》衛(wèi)生部、國(guó)家中醫(yī)藥管理局、總后衛(wèi)生

14、部,衛(wèi)醫(yī)發(fā)【2004】285號(hào),2008年3月19日 衛(wèi)辦醫(yī)發(fā)〔2008〕48號(hào) 《關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)抗菌藥物臨床應(yīng)用管理的通知》,加強(qiáng)圍手術(shù)期抗菌藥物預(yù)防應(yīng)用的管理 加強(qiáng)對(duì)氟喹諾酮類藥物臨床應(yīng)用的管理 嚴(yán)格按照抗菌藥物的分級(jí)管理制度規(guī)定，加強(qiáng)抗菌藥物臨床應(yīng)用的管理 加強(qiáng)對(duì)抗菌藥物臨床應(yīng)用的指導(dǎo)和監(jiān)管,2009年3月25日 衛(wèi)辦醫(yī)發(fā)〔2009〕38號(hào) 《衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于抗菌藥物臨床應(yīng)用管理有關(guān)問(wèn)題的通知》,以嚴(yán)格控制Ⅰ類切口

15、手術(shù)預(yù)防用藥為重點(diǎn)，進(jìn)一步加強(qiáng)圍手術(shù)期抗菌藥物預(yù)防應(yīng)用的管理 嚴(yán)格控制氟喹諾酮類藥物臨床應(yīng)用 嚴(yán)格執(zhí)行抗菌藥物分級(jí)管理制度 加強(qiáng)臨床微生物檢測(cè)與細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)工作，建立抗菌藥物臨床應(yīng)用預(yù)警機(jī)制,氟喹諾酮類藥物細(xì)菌耐藥形勢(shì)嚴(yán)峻,大腸桿菌對(duì)環(huán)丙沙星的耐藥性：1990年——3%1995年——50%1999年——74.9%細(xì)菌可在不同氟喹諾酮類藥物間產(chǎn)生顯著交叉耐藥 鑒于我國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)是氟喹諾酮類藥物使用的重點(diǎn)區(qū)域，因而在臨床抗感

16、染治療中加強(qiáng)處方管理、嚴(yán)格限制使用是關(guān)鍵舉措。,抗菌藥物臨床應(yīng)用基本原則,重視和加強(qiáng)病原學(xué)檢查，嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥,盡可能以病原學(xué)檢查結(jié)果作為選擇用藥的依據(jù)。病毒感染、不明原因的發(fā)熱不隨便使用抗菌藥物。,熟悉藥物的抗菌活性、藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)、適應(yīng)癥和不良反應(yīng),藥敏結(jié)果未知曉前或未能分離病原菌而診斷相當(dāng)明確者可先進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)治療。藥敏結(jié)果獲知后，根據(jù)經(jīng)驗(yàn)治療后的臨床效果決定是否調(diào)整用藥。嚴(yán)格按照適應(yīng)癥選藥，不得濫用。,腎功能損害：主要經(jīng)腎排

17、泄的藥物宜↓量和/或↑給藥間隔時(shí)間避免使用對(duì)腎有毒性的藥物：萬(wàn)古霉素、氨基糖苷類、兩性霉素B等,按照患者的情況合理用藥,肝功能損害：肝功能↓慎用或忌用：氯霉素、林可霉素、紅霉素、利福平、四環(huán)素等 早產(chǎn)兒、新生兒：忌用氯霉素（灰嬰綜合征） 妊娠期、哺乳期：應(yīng)考慮對(duì)胎兒和嬰兒的影響,按照患者的情況合理用藥,抗菌藥物的使用應(yīng)嚴(yán)加控制或盡量避免的情況,預(yù)防應(yīng)用抗菌藥物目前預(yù)防應(yīng)用抗菌藥物占總用量的30%~40%，不合理的預(yù)防用藥，容

18、易引起耐藥菌感染加強(qiáng)圍手術(shù)期抗菌藥物預(yù)防應(yīng)用的管理,皮膚粘膜等局部感染應(yīng)避免應(yīng)用抗菌藥物 病毒感染、不明原因的發(fā)熱不隨便使用抗菌藥物 選用適當(dāng)?shù)慕o藥方案和療程：要足量，療程適當(dāng)。,抗菌藥物的使用應(yīng)嚴(yán)加控制或盡量避免的情況,聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物要有明確指征：,抗菌藥物的使用應(yīng)嚴(yán)加控制或盡量避免的情況,病原菌未明的嚴(yán)重感染混合感染慢性感染，延緩耐藥性的產(chǎn)生為了↓藥物毒性反應(yīng)一般采用兩藥聯(lián)用,應(yīng)強(qiáng)調(diào)綜合治療的重要性： 糾正

19、水、電解質(zhì)和酸堿平衡失調(diào)，改善微循環(huán)，處理原發(fā)病灶和局部病灶等。加強(qiáng)宣傳教育，建立相應(yīng)組織，糾正不合理用藥。,抗菌藥物的使用應(yīng)嚴(yán)加控制或盡量避免的情況,抗菌藥物的治療藥物監(jiān)測(cè),治療藥物監(jiān)測(cè)（therapeutic drug monitoring， TDM） 通過(guò)測(cè)定病人治療用藥的血或其他體液濃度，根據(jù)藥動(dòng)學(xué)原理和計(jì)算方法擬定個(gè)體化給藥方案，包括藥物劑量、給藥間隔和給藥途徑，以提高療效和降低不良反應(yīng)，達(dá)到有效和安全治療的目的。,需

20、進(jìn)行TDM的抗菌藥物,藥物毒性大，其治療濃度與中毒濃度接近者：如氨基糖苷類、萬(wàn)古霉素等新生兒期使用易發(fā)生嚴(yán)重毒性反應(yīng)者：如氯霉素腎功能減退時(shí)易發(fā)生毒性反應(yīng)者，如氟胞嘧啶、SMZ某些特殊部位的感染，確定感染部位是否已達(dá)到有效藥物濃度，或濃度過(guò)高有可能導(dǎo)致毒性反應(yīng)發(fā)生，如測(cè)定青霉素在腦脊液中的濃度。,抗菌藥物的臨床應(yīng)用,β-內(nèi)酰胺類抗生素β-lactams antibiotics,分類及基本結(jié)構(gòu),青霉素類頭孢菌素類其他β-內(nèi)酰胺

21、類,β-內(nèi)酰胺類抗生素抗菌機(jī)制,抑制胞壁粘肽合成,造成細(xì)胞壁缺損作用靶位 細(xì)菌細(xì)胞膜上的青霉素結(jié)合蛋白（ penicillin binding protein, PBPs）PBPs是轉(zhuǎn)肽酶、羧肽酶等,參與粘肽合成。 β-內(nèi)酰胺類抗生素可選擇性與PBPs結(jié)合，阻礙粘肽的交叉聯(lián)結(jié)，造成細(xì)胞壁缺損。觸發(fā)細(xì)菌自溶酶活性 β-內(nèi)酰胺類可取消自溶酶的抑制作用,最終導(dǎo)致細(xì)菌破裂死亡.,細(xì)菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類耐藥機(jī)制,細(xì)菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺

22、酶水解β-內(nèi)酰胺環(huán)PBPs對(duì)藥物的親和力降低如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin resistant staphylococcus aureus, MRSA) 藥物不能在作用部位達(dá)到有效濃度細(xì)菌外膜的通透性下降細(xì)菌啟動(dòng)主動(dòng)泵出系統(tǒng)。缺乏自溶酶,青霉素類 （Penicillins）,天然青霉素：青霉素G半合成青霉素：耐酸青霉素: 如青霉素V和苯氧乙基青霉素 耐酶青霉素：苯唑青霉素類如苯唑西林、氯唑西林

23、、雙氯西林等 廣譜青霉素：氨芐西林、羥氨芐西林 、 抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素：羧芐西林、替卡西林 、呋芐西林 、哌拉西林等,青霉素G（ Penicillin G）,體內(nèi)過(guò)程 吸收：青霉素遇酸易被分解，口服吸收差分布：主要在細(xì)胞外液，廣泛分布于關(guān)節(jié)腔、漿膜腔、間質(zhì)液、淋巴液、胎盤(pán)等。但房水與腦脊液含量較低。排泄：青霉素幾乎全部以原形迅速經(jīng)尿排泄，約10％經(jīng)腎小球過(guò)濾，90％經(jīng)腎小管分泌丙磺舒與青霉素競(jìng)爭(zhēng)腎小管分泌通道，兩藥合用

24、能提高青霉素血藥濃度，延長(zhǎng)其半衰期。,抗菌譜,臨床應(yīng)用,Ｇ+菌感染的首選藥：扁桃體炎、肺炎、支氣管肺炎、癤、癰、膿腫等的首選藥。破傷風(fēng)、白喉炭疽病的首選藥，但必須抗毒素合用以中和細(xì)菌的外毒素。草綠色鏈球菌性心內(nèi)膜炎的首選藥：使用大劑量并與鏈霉素或慶大霉素聯(lián)合使用。梅毒、淋病等性病的首選藥：放線菌病的首選藥（以色列放線菌感染）。,不良反應(yīng),過(guò)敏反應(yīng)局部疼痛硬結(jié)中樞激惹作用 鞘內(nèi)注射超過(guò)2萬(wàn)單位或大劑量靜脈注射，

25、可引起腱反射亢進(jìn)、肌肉痙攣、昏迷等，稱青霉素腦病。赫氏反應(yīng) 青霉素治療梅毒時(shí)可出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱、頭疼和梅毒癥狀加重的現(xiàn)象,青霉素過(guò)敏反應(yīng),過(guò)敏反應(yīng) 皮膚過(guò)敏反應(yīng)：包括蕁麻疹、皮炎、藥疹等過(guò)敏休克：發(fā)生率為5-10人/10萬(wàn)人，表現(xiàn)：喉頭水腫、肺水腫、發(fā)紺、呼吸循環(huán)衰竭、昏迷，搶救不及時(shí)死亡。過(guò)敏反應(yīng)預(yù)防詳細(xì)詢問(wèn)病史青霉素皮膚過(guò)敏試驗(yàn)注射后觀察20分鐘搶救 首選腎上腺素必要時(shí)用氫化可的松、抗組胺藥、呼吸興

26、奮藥或吸氧等。,注意事項(xiàng),應(yīng)用青霉素類前必須先做青霉素皮膚試驗(yàn)。注意交叉過(guò)敏現(xiàn)象。青霉素類可經(jīng)乳汁排出少量，乳母用青霉素類藥物后可使嬰兒致敏，因此在用藥期間宜停止授乳。靜脈注射或滴注時(shí)，應(yīng)單獨(dú)使用，不宜與其他藥物同瓶滴注，以免引起藥物相互作用。氨芐西林在濃溶液中不穩(wěn)定，稀釋后較穩(wěn)定。在pH堿性溶液中易失去活性。,頭孢菌素類 (cephalosporins),特點(diǎn)抗菌譜廣、殺菌力強(qiáng)、耐酸及對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，過(guò)敏反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)。

27、分類根據(jù)其抗菌作用特點(diǎn)及臨床應(yīng)用不同，可分為四代頭孢菌素：,第一代頭孢菌素,藥物頭孢噻吩、頭孢唑啉、頭孢氨芐、頭孢拉定。特點(diǎn)抗菌譜：對(duì)G+菌有效，包括產(chǎn)青霉素酶的金葡菌，作用弱于青霉素G；對(duì)部分G-菌有效。對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，但穩(wěn)定性較差對(duì)腎臟有一定毒性 應(yīng)用口服用于輕中度呼吸道，尿路感染耐藥金葡菌感染,第二代頭孢菌素,藥物頭孢孟多，頭孢呋新，頭孢西丁特點(diǎn)抗菌譜：對(duì)G+菌作用第1代頭孢菌素。腎毒性<第1

28、代頭孢菌素。應(yīng)用嚴(yán)重的G-桿菌感染，敗血癥等,第三代頭孢菌素,藥物頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢他定、頭孢哌酮特點(diǎn)抗菌譜：對(duì)G+菌作用<第2代，G-菌作用強(qiáng)，包括銅綠假單胞菌，對(duì)厭氧菌有效。對(duì)β-內(nèi)酰胺穩(wěn)定性高?；緹o(wú)腎毒性，但有出血傾向。應(yīng)用新生兒腦膜炎，腸桿菌所致腦膜炎，G+/ G-菌所致敗血癥，腦膜炎，骨髓炎、肺炎、尿路感染等嚴(yán)重感染。,第四代頭孢菌素,藥物： 頭孢吡肟、頭孢匹羅、頭孢克定特點(diǎn)： 對(duì)

29、G+菌作用增強(qiáng)，對(duì)G-菌作用較3代強(qiáng)。對(duì)β-內(nèi)酰胺穩(wěn)定性更高。應(yīng)用 作為第三代頭孢菌素耐藥時(shí)使用,頭孢菌素類 抗G+球菌 抗G-桿菌 酶穩(wěn)定性第一代頭孢菌素（Ⅰ～Ⅷ） 頭孢唑啉（Ⅴ）第二代頭孢菌素 頭孢呋辛（西力欣）第三代頭孢菌素 頭孢噻肟（凱福?。?頭孢哌酮（先鋒必） 頭孢三嗪（羅氏芬） 頭孢他啶（復(fù)達(dá)欣）第四代頭孢菌素 頭孢吡肟（馬斯平）,,,,,,,,,,

30、,,,,,,β-內(nèi)酰胺酶抑制劑,藥物克拉維酸（棒酸）, 舒巴坦, 三唑巴坦 抗菌譜廣，但抗菌活性低。抑制多種β-內(nèi)酰胺酶 保護(hù)不耐酶的β-內(nèi)酰胺類抗生素，與青霉素類，頭孢菌素類合用有協(xié)同作用。復(fù)方制劑：奧格門(mén)丁(augmentin )：阿莫西林+克拉維酸替門(mén)汀(timentin ) 克拉維酸+替卡西林舒他西林(unasyn ) 氨芐西林+舒巴坦舒巴哌酮(sulperazone ) 舒巴坦+頭孢哌酮,氨基糖苷類抗生

31、素aminoglycosides,化學(xué)與分類,分子結(jié)構(gòu) 均由氨基糖分子與氨基環(huán)連成苷類分類天然品鏈霉菌產(chǎn)生：鏈霉素、卡那霉素、妥布霉素、大觀霉素 、新霉素小單孢菌產(chǎn)生：慶大霉素、西索米星、小諾霉素、阿司米星半合成品：阿米卡星（丁胺卡那霉素）、奈替米星（乙基西索米星）,氨基糖苷類抗生素的共性,性質(zhì)穩(wěn)定，有效期長(zhǎng)，水溶性好。藥物呈堿性，在堿性環(huán)境中作用較強(qiáng)，治療尿路感染可堿化尿液增強(qiáng)療效。抗菌譜廣 抗菌作用強(qiáng)，有殺菌

32、作用與β-內(nèi)酰胺類有協(xié)同作用，并可與多種抗生素聯(lián)合應(yīng)用有明顯的抗生素后效應(yīng),體內(nèi)過(guò)程,氨基糖苷類脂溶性小，在胃腸道不吸收或極少吸收(＜1％)。藥物主要分布于細(xì)胞外液，組織中藥物含量較低，但腎皮質(zhì)內(nèi)藥物濃度較高，對(duì)腎臟有毒性。氨基糖苷類可進(jìn)入內(nèi)耳淋巴液，濃度與用藥量成正比，因此有耳毒性。氨基糖苷類在體內(nèi)不被代謝，約90％以原形經(jīng)腎小球過(guò)濾排出，尿中濃度高，可用于尿路感染。此類藥不易進(jìn)入腦脊液。,抗菌作用,G- 桿菌 Gram-

33、negative bacteria如大腸埃希菌、克雷伯菌屬、變形桿菌屬等具高度抗菌活性；對(duì)沙雷菌屬、布氏桿菌、沙門(mén)菌、痢疾桿菌及銅綠假單胞菌也具有抗菌作用。G- 球菌如淋球菌、腦膜炎球，但作用較差。G+菌 Gram-positive organisms對(duì)各型鏈球菌的作用微弱，但金葡菌包括耐青霉素菌株對(duì)之甚為敏感。結(jié)核桿菌：鏈霉素,抗菌作用機(jī)制,阻礙細(xì)菌蛋白質(zhì)合成（影響全過(guò)程）起始階段 與30S亞基上P10蛋白結(jié)合，抑

34、制70S始動(dòng)復(fù)合物形成。肽鏈延長(zhǎng)階段 造成A位歪曲，造成mRNA的密碼錯(cuò)譯，參合進(jìn)大量不配對(duì)氨基酸，形成無(wú)功能的蛋白質(zhì)。終止階段 阻礙終止因子進(jìn)位，使已合成的肽鏈不能釋放，并阻止70S核蛋白體的解離。影響膜通透性 使細(xì)菌胞膜通透性增高,耐藥性,產(chǎn)生鈍化酶乙酰化酶、腺苷轉(zhuǎn)移酶、磷酸化酶阿米卡星對(duì)鈍化酶穩(wěn)定性高細(xì)胞膜通透性改變外膜孔蛋白的表達(dá)或結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，降低了細(xì)胞外膜對(duì)氨基糖苷類的通透性靶位的改變細(xì)菌核

35、糖體30S亞基結(jié)構(gòu)改變，形成一個(gè)不能結(jié)合氨基糖苷類（鏈霉素特有）的靶蛋白,不良反應(yīng),耳毒性 Ototoxicity表現(xiàn)：前庭功能損害和耳蝸神經(jīng)損害發(fā)生機(jī)制：可能是內(nèi)耳淋巴液中藥物濃度過(guò)高，損害毛細(xì)胞，使其功能下降新霉素>卡那霉素>慶大霉素>奈替米星（毒性最?。┓乐购蜏p少耳毒性的措施 長(zhǎng)期用藥的病人要定期做聽(tīng)力監(jiān)測(cè)；腎功能低下或老年人要適當(dāng)減量使用；最好不與其他有耳毒性的藥物合用（如速尿，萬(wàn)古霉素）,

36、不良反應(yīng),腎毒性 Nephrotoxicity表現(xiàn) 主要損害近曲小管上皮細(xì)胞，可見(jiàn)蛋白尿、管形尿、尿中紅細(xì)胞、甚至腎功能下降。發(fā)生原因氨基糖苷類主要經(jīng)腎排泄并在腎臟蓄積新霉素>卡那霉素>慶大霉素>鏈霉素腎毒性的后果 可造成藥物本身排泄減少而加重其他不良反應(yīng)。,不良反應(yīng),神經(jīng)肌肉阻斷作用 （筒箭毒樣作用）表現(xiàn)：肢體癱瘓、全身無(wú)力、呼吸肌麻痹?？赡軝C(jī)制 乙酰膽堿的釋放需Ca2+的參與，藥物與

37、體內(nèi)鈣絡(luò)合而降低了組織內(nèi)鈣濃度，引起N-M接頭的傳遞受阻。使突觸后膜N2受體的敏感性下降治療：當(dāng)出現(xiàn)神經(jīng)肌肉麻痹時(shí)，可用鈣劑或新斯的明治療。,不良反應(yīng),過(guò)敏反應(yīng) Hypersensitivity 常見(jiàn)皮疹、藥疹、發(fā)熱等過(guò)敏癥狀，也可以引起嗜酸粒細(xì)胞增多偶有過(guò)敏休克（鏈霉素）搶救：以葡萄糖酸鈣為首選藥，并注射腎上腺素、皮質(zhì)激素等急性毒性表現(xiàn)為注射后出現(xiàn)口周、面部、指端麻木感一般不須停藥，也不須什么處理可自行消失,注意事項(xiàng)

38、,用藥前詢問(wèn)患者有無(wú)氨基糖苷類藥物過(guò)敏史，注意交叉過(guò)敏現(xiàn)象。不宜作為門(mén)診一線藥物?？赏ㄟ^(guò)胎盤(pán)，引起胎兒腎毒性或聽(tīng)力減退，妊娠期禁用。新生兒、嬰幼兒慎用，應(yīng)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。,定期檢查尿常規(guī)、腎功能；注意觀察聽(tīng)力和前庭功能改變，療程通常不超過(guò)兩周。如發(fā)現(xiàn)異常，應(yīng)立即減量或停用。失水、低血壓、老年及腎功能減退患者盡量避免使用。避免與其他耳毒性、腎毒性藥物、神經(jīng)肌肉阻滯劑、吸入性麻醉藥合用。避免與半合成青霉素類同瓶滴注，因后者可使

39、本類藥物活性降低。,注意事項(xiàng),大環(huán)內(nèi)酯類抗生素macrolides,常用藥物早期藥物紅霉素Erythromycin 麥迪霉素Midecamycin 螺旋霉素Spiramycin 吉他霉素Kitasamycin 交沙霉素Josamycin新型藥物羅紅霉素Roxithromycin 阿齊霉素Azithromycin 克拉霉素Clarithromycin,化學(xué)結(jié)構(gòu),抗菌譜,G+ 球菌和桿菌 如金葡菌、肺炎球菌、溶血性

40、鏈球菌、白喉、炭疽等。尤其對(duì)青霉素耐藥的金葡菌感染有效.G- 球菌和桿菌 如腦膜炎球菌、淋球菌、流感桿菌、百日咳桿菌、布氏桿菌、彎曲桿菌、軍團(tuán)菌、螺桿菌及部分厭氧菌等.螺旋體、肺炎支原體、衣原體、立克次氏體也有抑制作用。,抗菌機(jī)制,通過(guò)抑制菌體蛋白質(zhì)合成而達(dá)到抑菌的作用。與細(xì)菌核蛋白體50S亞基的特定靶位結(jié)合，抑制蛋白質(zhì)合成第二階段中mRNA的移位或轉(zhuǎn)肽作用（抑制肽?；D(zhuǎn)移酶），而抑制菌體蛋白質(zhì)合成。,臨床應(yīng)用,主要用于治療

41、耐青霉素的金葡菌感染和青霉素過(guò)敏患者，作為青霉素的替代藥物。化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌等所致呼吸道感染。鏈球菌引起的猩紅熱、蜂窩織炎白喉及白喉帶菌者炭疽、破傷風(fēng)、氣性壞疽、放線菌病梅毒、李斯特菌病,不良反應(yīng),胃腸道反應(yīng)靜脈滴注濃度過(guò)高或速度過(guò)快可引起血栓性靜脈炎。 肝損害：轉(zhuǎn)氨酶升高、肝腫大、黃疸（無(wú)味紅霉素或琥乙紅霉素 ）為肝藥酶抑制劑,喹諾酮類,第一代喹諾酮類：萘啶酸 第二代喹諾酮類：吡哌酸 第三代喹諾酮類：又稱氟

42、喹諾酮類，諾氟沙星、氧氟沙星等,氟喹諾酮類的特點(diǎn),抗菌譜廣，尤其對(duì)需氧革蘭陰性桿菌具有強(qiáng)大抗菌作用；體內(nèi)分布廣泛，組織體液中藥物濃度高；消除半衰期長(zhǎng)，不良反應(yīng)較輕，嚴(yán)重不良反應(yīng)較少見(jiàn)。,作用機(jī)制,喹諾酮類對(duì)DNA回旋酶的選擇性抑制作用，可阻礙DNA的復(fù)制，導(dǎo)致細(xì)菌死亡。,抗菌譜,G-菌作用強(qiáng)，尤其對(duì)革蘭陰性桿菌包括銅綠假單胞菌在內(nèi)有強(qiáng)大的殺菌作用；G+球菌有顯著作用，包括產(chǎn)酶金葡菌也有較強(qiáng)抗菌作用；結(jié)核桿菌，支原體，衣原體及厭

43、氧菌也有良好作用,臨床應(yīng)用,敏感菌所致的各種感染泌尿生殖系統(tǒng)感染　包括單純性和復(fù)雜性尿路感染、淋病、前列腺炎等。呼吸道感染 支氣管炎、肺炎、鼻竇炎等。腸道感染　腹瀉、胃腸炎、痢疾，傷寒和其他沙門(mén)菌屬感染。G-菌引起的骨、關(guān)節(jié)、皮膚、軟組織感染和眼、耳、鼻喉及創(chuàng)面感染等。沙眼衣原體、支原體、結(jié)核桿菌所致的傳播性疾病治療。,不良反應(yīng),胃腸道反應(yīng)中樞神經(jīng)毒性 眩暈、頭痛、困倦、失眠。變態(tài)反應(yīng) 藥疹、皮膚瘙癢、光敏反