彌散性血管內(nèi)凝血頁(yè)

1、1,第九章 彌散性血管內(nèi)凝血,概述 彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated or diffuse intravascular coagulation, DIC）:由于某些致病因子的作用，凝血因子和血小板被激活，大量促凝物質(zhì)入血，微循環(huán)中形成廣泛的微血栓，消耗了大量凝血因子和血小板，繼發(fā)性纖維蛋白溶解功能增強(qiáng)，導(dǎo)致出血、休克、器官功能障礙和溶血性貧血的病理過(guò)程。,2,血液凝固和纖溶蛋白溶解過(guò)程,一、血

2、液凝固過(guò)程 第一階段：凝血酶原激活物的形成（一）外源性凝血系統(tǒng) 組織因子（tissue factor，TF）：分子量為47KD的跨膜糖蛋白，由263個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成。作為細(xì)胞表面抗原命名為CD142。又稱為組織凝血活酶或凝血因子Ⅲ。它即是凝血因子Ⅶ或活化的因子Ⅶa在細(xì)胞表面的受體，又是Ⅶ或Ⅶa的輔助因子。,3,生理情況下,正常時(shí)不表達(dá)TF，但在各種感染或炎癥介質(zhì)如ET IL-1、TNF等刺激下能夠

3、表達(dá)TF，引起凝血反應(yīng)。,可恒定表達(dá)TF ，以備止血,4,血液中的凝血因子（Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅻ）都以酶原形式存在，其分子中含有帶負(fù)電荷的γ-羧基谷氨酸（γ-Carboxyglutamate,GLa）,由于GLa是Ca2+結(jié)合氨基酸，凝血因子Ⅶ通過(guò)Ca2+可與TF形成復(fù)合物，同時(shí)因子Ⅶ被激活為Ⅶa，成為Ⅶa-TF復(fù)合物。,此外活化的凝血因子Ⅻa ，Ⅹa， Ⅱa 　(凝血酶)也可使因子Ⅶ激活為Ⅶa,因而具有正反饋效應(yīng)。,5,Ⅶa

4、-TF復(fù)合物即可激活因子Ⅹ，由傳統(tǒng)通路激活外源性凝血系統(tǒng)。也可激活因子Ⅸ，經(jīng)選擇通路激活內(nèi)源性凝血系統(tǒng)，從而啟動(dòng)凝血反應(yīng)。 Ⅶa-TF復(fù)合物激活了因子Ⅹ，活化的Ⅹa，Ⅴa通過(guò)Ca2+再與血小板表面帶負(fù)電荷的磷酯結(jié)合，共同形成凝血酶原激活物，完成外源性凝血反應(yīng)。 總之，損傷的組織，細(xì)胞釋放TF入血，Ⅶa與TF形成復(fù)合物，激活因子Ⅹ，由傳統(tǒng)通路激活外源性凝血系統(tǒng)，也可激活因子Ⅸ，經(jīng)選擇通路激活內(nèi)源性凝血

5、系統(tǒng)，啟動(dòng)凝血反應(yīng)。,6,7,(二）內(nèi)源性凝血系統(tǒng),1、因子Ⅻ的激活,8,2、因子Ⅹ的激活Ⅺa激活因子Ⅸ使其變成活化的Ⅸa，Ⅸa，Ⅷa所含的GLa與Ca2+結(jié)合，再與血小板表面帶負(fù)電荷的磷酯結(jié)合形成復(fù)合物，此復(fù)合物激因子Ⅹ，使其變成活化的Ⅹa。 3、凝血酶原激活物的形成 活化的Ⅹa.Ⅴa所含GLa通過(guò)Ca2+與血小板表面帶負(fù)電荷磷酯表面結(jié)合，形成凝血酶原激活物。凝血酶原激活物的形成是內(nèi)

6、源性和外源性凝血途徑中的共同環(huán)節(jié)。,9,10,第二階段：凝血酶的形成 在凝血酶原激活物的作用下，使凝血酶原變成凝血酶。 第三階段：纖維蛋白的形成，在凝血酶的作用下，纖維蛋白裂解出A肽和B肽，變成纖維蛋白單體。,許多纖維蛋白單體通過(guò)氫鍵互相聚合，形成可溶性纖維蛋白多聚體。凝血酶還能激活因子ⅩⅢ，ⅩⅢa在Ca2+參與下使可溶性纖維蛋白多聚體變成不溶性的穩(wěn)定的纖維蛋白多聚體，即纖維蛋白。,11,二、纖維蛋白溶解過(guò)程

7、 ● 纖溶系統(tǒng)的組成,纖維蛋白溶解過(guò)程大致分兩個(gè)階段：纖溶酶原的激活和纖維蛋白（原）的溶解。,12,（一）纖溶酶原的激活,1、組織型纖溶酶原激活物（t-PA）：存在很多組織中，其中以子宮，甲狀腺，前列腺，肺等組織中含量較高。當(dāng)組織損傷或發(fā)生變性壞死時(shí)，t-PA大量釋放入血。 2、尿激酶型纖溶酶原激活物（u-PA）：血管內(nèi)皮細(xì)胞能產(chǎn)生，分泌u-PA和t-PA。激活的蛋白C（APC）可使血管內(nèi)

8、皮細(xì)胞分泌這兩型激活物增加。此外，u-PA也可由腎臟產(chǎn)生。 3、依賴因子ⅩⅡ的激活物：激肽釋放酶,13,纖溶酶原在纖溶酶原激活物的作用下變成纖溶酶。凝血酶同樣可激活纖溶酶原變成纖溶酶。,14,（二）纖維蛋白溶解,纖溶酶產(chǎn)生后，可水解纖維蛋白原（Fbg）和纖維蛋白（ Fbn）,血液四大蛋白酶系統(tǒng)：凝血系統(tǒng)、纖溶系統(tǒng)、激肽系統(tǒng)、補(bǔ)體系統(tǒng)。,15,第一節(jié) DIC的原因和發(fā)病機(jī)制,一、組織或細(xì)胞損傷

9、 大手術(shù)、外傷、感染、產(chǎn)科意外（胎盤早剝，宮內(nèi)死胎，羊水栓塞）、惡性腫瘤或?qū)嵸|(zhì)性臟器壞死等情況下，損傷組織或細(xì)胞表面暴露出組織因子并釋放入血，凝血因子Ⅶ通過(guò)Ca2+與組織因子形成復(fù)合物同時(shí)因子Ⅶ被激活為活化的Ⅶa。Ⅶa-TF復(fù)合物即可激活因子Ⅹ，通過(guò)傳統(tǒng)通路啟動(dòng)外源性凝血系統(tǒng)，也可激活因子Ⅸ，通過(guò)選擇通路啟動(dòng)內(nèi)源性凝血系統(tǒng)，從而啟動(dòng)凝血反應(yīng)。,16,二、血管內(nèi)皮損傷,細(xì)菌、病毒、螺旋體、高熱、持續(xù)的缺氧、酸中毒、抗原抗體復(fù)合物以

10、及內(nèi)毒素等，在一定的條件下，均可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞 。內(nèi)皮細(xì)胞損傷，一方面，使帶負(fù)電荷的膠原暴露，與血液中因子ⅩⅡ接觸，激活ⅩⅡ a因子，啟動(dòng)內(nèi)源性凝血系統(tǒng)。另一方面，內(nèi)皮細(xì)胞損傷，暴露組織因子或表達(dá)組織因子，也同時(shí)啟動(dòng)外源性凝血系統(tǒng)。 羊水、轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞及其他異物顆粒在血液中通過(guò)表面接觸，激活XⅡ因子，可啟動(dòng)內(nèi)源性凝血系統(tǒng)，導(dǎo)致DIC。 ⅩⅡ a和ⅩⅡf還可相繼激活纖溶、激肽、補(bǔ)體系統(tǒng)，進(jìn)一步促進(jìn)DIC的發(fā)展。,

11、17,三、血小板被激活，血細(xì)胞大量破壞 （一）血小板被激活 ● 膜糖蛋白的種類和功能 血小板質(zhì)膜是一種典型的雙層磷酯結(jié)構(gòu)，在內(nèi)層與外層磷酯間散布著膜糖蛋白（glucoprotein,GP）， 按其分子量和電泳特點(diǎn)分為GP：Ⅰb、Ⅱb、Ⅲa、Ⅳb、Ⅴ類。這些GP多數(shù)是血小板的受體。血小板的聚集和粘附是通過(guò)GP介導(dǎo)的。,分類命名GP： Ⅰb Ⅱb Ⅲa Ⅳb Ⅴ,國(guó)際命

12、名GP：Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅴ,18,● 膜糖蛋白Ⅰb（GPⅠb）：是血管性假血友病因子（vWF）的受體，參與血小板與內(nèi)皮下膠原的粘附。vWF在巨噬細(xì)胞，血管內(nèi)皮細(xì)胞的產(chǎn)生，它可能是血小板表面受體糖蛋白與內(nèi)皮下膠原的橋梁。vWF通過(guò)一特異部位與膠原結(jié)合，再與作為受體GPIb結(jié)合，介導(dǎo)血小板與內(nèi)皮下膠原粘附。 膠原——vWF ——GPIb,●膜糖蛋白Ⅱb——Ⅲa復(fù)合物

13、（GPⅡb/Ⅲa）：纖蛋白原受體,膜糖蛋白ⅠⅤb（GPIVb）：功能不明,膜糖蛋白V（GPV）：凝血酶的底物,19,血小板被激活引起DIC的機(jī)制,1、粘附：當(dāng)外傷等原因?qū)е卵軆?nèi)皮細(xì)胞損傷，暴露出膠原后，血小板膜糖蛋白GPIb通過(guò)血管性假血友病因子（vWF）與膠原結(jié)合，產(chǎn)生粘附作用。 2、激活：膠原、凝血酶、ADP、腎上腺素、TXA2、PAF等均可作為激活劑分別與血小扳表面的相應(yīng)受體結(jié)合，血小板被激活。

14、 3、釋放：血小板被激活后引起釋放反應(yīng)，其中致密顆粒釋放ADP、5-HT、纖維蛋白原，凝血酶敏感蛋白，纖維連接蛋白等粘附蛋白，進(jìn)一步激活血小板。另一方面甘油二酯（DG）使蛋白激酶C激活，進(jìn)一步使蛋白磷酸化，調(diào)節(jié)血小板的功能。此外，磷酯酶A2被激活，使血小板膜磷脂裂解產(chǎn)生花生四烯酸，進(jìn)一步產(chǎn)生TXA2。TXA2有很強(qiáng)的促進(jìn)血小板聚集作用。,20,4、搭橋：激活劑與血小板膜相應(yīng)受體結(jié)合后，使血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物

15、激活?；罨腉PⅡb/Ⅲa是血小板膜上的纖維蛋白原受體，纖維蛋白原為二聚體可與兩個(gè)相鄰的血小板膜GPⅡb/Ⅲa相結(jié)合，產(chǎn)生“搭橋”作用，使血小板聚集。 5、血栓：活化血小板表面出現(xiàn)磷脂酰絲氨酸或肌醇磷脂等帶負(fù)電荷磷脂，凝血因子Ⅶ、Ⅸ、X、凝血酶原等所含γ-羧基谷氨酸（GIa）與Ca2+結(jié)合，再與血小板表面帶負(fù)電荷的磷酯結(jié)合，使這些凝血因子在血小板磷脂表面被濃縮、局限，從而產(chǎn)生大量凝血酶。進(jìn)而形成纖維蛋白網(wǎng)，網(wǎng)絡(luò)其

16、它血細(xì)胞，形成血栓。,21,（二）血細(xì)胞破壞,1、血液中單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞 2、白血病細(xì)胞 3、血液中紅細(xì)胞 四、促凝物質(zhì)入血 1、急性壞死性胰腺炎,2、蛇毒 斑蝰蛇毒、鋸磷蝰蛇毒,22,第二節(jié) 影響DIC發(fā)生發(fā)展的因素,一、單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)功能受損 單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)（mononuclear phagocyte system，MPS）

17、具有吞噬、清除血液中的凝血酶， 纖維蛋白原及其他促凝物質(zhì)，也可清除纖溶酶、FDP及內(nèi)毒素等。 全身性施瓦茨蔓反應(yīng) （generalized shwartzman reaction，GSR） rabbit 第一次 iV 間隔24h 第二次 iV ET

18、 ET 發(fā)生DIC,23,二、血液凝固的調(diào)控失調(diào),血液內(nèi)壁主要存在兩種抗凝機(jī)制：①以蛋白C為主體的蛋白酶類凝血抑制機(jī)制。②以抗凝血酶-Ⅲ（AT-Ⅲ）為首的蛋白酶抑制物類凝血抑制機(jī)制。 1、蛋白酶類抗凝物質(zhì) （1）蛋白C（PC）：蛋白C是在肝臟合成后分泌入血，以酶原形式存在于血液中的蛋白酶類物質(zhì)。由凝血酶把它激活，激活的蛋白C（A

19、PC）可水解活化的凝血因子Ⅴa、Ⅷa使其滅活而達(dá)到抗凝作用。,PC抗凝機(jī)制：①②③④使血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌t-PA和u-PA增加。,24,25,（2）蛋白S（PS）：是血管內(nèi)皮細(xì)胞或血小板膜上一種含γ-羧基谷氨酸的蛋白質(zhì)。蛋白S作為 細(xì)胞膜上APC受體或者與 APC協(xié)同，促進(jìn)APC清除Ⅴa、Ⅷa使其滅活。 PS 是作為APC的輔酶而起作用。,（3）血栓調(diào)節(jié)蛋白（TM）：是內(nèi)皮細(xì)胞膜上凝血酶受體之一，與凝血酶結(jié)合，形成Ⅱa-TM復(fù)合物后，降低

20、凝血酶活性，卻大大加強(qiáng)了凝血酶 激活蛋白C的作用。因此，TM是是使凝血酶由促凝轉(zhuǎn)向抗凝的重要的血管內(nèi)凝血抑制成分。,26,2、蛋白酶抑制物類抗凝物質(zhì),（1）抗凝血酶-Ⅲ（AT-Ⅲ）：是絲氨酸蛋白酶抑制物，絲氨酸蛋白酶的活性部位是絲氨酸殘基。由于許多凝血因子Ⅱa、Ⅶ、Ⅸa、Ⅹa、Ⅻa等。均屬絲氨酸蛋白酶。因此，AT-Ⅲ具有明顯的抗凝作用。 （2）組織因子途徑抑制物（TFPI）：屬于蛋白酶抑制物類抗凝物質(zhì)，其主要作用抑制活化的凝

21、血因子Ⅶa、Ⅹa。 如果上述蛋白酶類抗凝物質(zhì)及蛋白酶抑制物類抗凝物質(zhì)缺乏或活性下降，使血液凝固與抗凝機(jī)制失調(diào)，則容易引起DIC。,27,三、肝功能嚴(yán)重障礙 四、血液高凝狀態(tài) 1、妊娠期 2、酸中毒 3、抗磷酯抗體（antiphospholipid antibody,APA）， APA是目前所知道的直接誘發(fā)

22、血液高凝狀態(tài)的唯一自身抗體。 APA可能作用于凝血過(guò)程的幾個(gè)環(huán)節(jié)：APA可損傷血小板和內(nèi)皮細(xì)胞膜，使帶負(fù)電荷的磷脂暴露出胞膜表面，從而促進(jìn)凝血酶原激活物的形成，導(dǎo)致凝血；抑制蛋白C的活性或抑制活化蛋白C的活性以及使蛋白S減少等作用，這些均使血液處于高凝狀態(tài)，誘發(fā)血栓形成。 五、微循環(huán)障礙 1. 2. 3. 此外不恰當(dāng)?shù)貞?yīng)用纖溶抑制劑-6-氨基已酸,28,第三節(jié) DIC的分期和

23、分型,一、分期 1、高凝期： 2、消耗性低凝期： 3、繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)期：二、分型（一）按DIC發(fā)生速度分型 1、急性型： 2、亞急性型： 3、慢性型,29,（二）按DIC的代償情況分型,根據(jù)凝血因子和血小板的消耗和代償性生成的情況可將DIC分為三型： 凝血因子、血小板 1、代償型 消耗=生成 輕度DIC

24、 2、失代償型 消耗＞生成 急性型DIC 3、過(guò)渡代償型 消耗＜生成 慢性型DIC DIC恢復(fù)期 局部型DIC：局限某一臟器的多發(fā)性微血栓癥。,30,第四節(jié) DIC的功能代謝變化及臨床表現(xiàn),一、出血 DIC引起出血的機(jī)制： （一）凝血物質(zhì)被消耗

25、而減少 在DIC發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，消耗了大量凝血因子和血小板，肝和骨髓代償性生成不足，則使凝血因子和血小板明顯減少。 （二）纖溶系統(tǒng)激活 1、血液中因子Ⅻ激活為Ⅻa的同時(shí)，激肽系統(tǒng)也被激活，產(chǎn)生激肽釋放酶，激肽釋放酶使纖溶酶原變成纖溶酶。,31,2、有些富含纖溶酶原激活物的器官，如子宮、前列腺、肺等，當(dāng)其微血管內(nèi)形成大量微血栓，導(dǎo)致缺血、缺氧，變性壞死時(shí)，可釋放大量t-PA，激活纖溶系統(tǒng)。

26、 3、應(yīng)激時(shí)，SAMS興奮，腎上腺素等引起血管內(nèi)皮細(xì)胞合成釋放纖溶酶原激活物增多。 4、缺氧等原因使血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，釋放纖溶酶原激活物（t-PA，u-PA）增多，從而激活纖溶系統(tǒng)，生成大量纖溶酶。 纖溶酶除可使纖維蛋白（原）降解外，還能水解凝血因子Ⅴ、Ⅷ、Ⅱa、Ⅻa等，使之進(jìn)一減少。,32,（三）FDP的形成,纖維蛋白（原）在纖溶酶的作用下產(chǎn)生FDP，可通過(guò)強(qiáng)烈地抗凝作用而引起出血。

27、 1、X、Y、D片段可妨礙纖維蛋白單體聚合。 2、Y、E片段有抗凝血酶作用。 3、多數(shù)碎片可與血小板膜結(jié)合，降低血小板的粘 附、聚集，釋放等功能。這些均使患者出血傾向進(jìn) 一步加重。,33,二、休 克,急性DIC常伴發(fā)休克。急性DIC伴發(fā)休克的機(jī)制： 1、由于微血管內(nèi)大量微血栓形成，使回心血量明顯減少。 2、廣泛出血使血容量減少。

28、 3、心肌損傷，使心輸出量減少。 4、在DIC形成過(guò)程中，凝血因子Ⅻ的激活，可相繼激活纖溶，激肽和補(bǔ)體系統(tǒng)，產(chǎn)生一些血管活性物質(zhì)： ① C3a、C5a可使嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞釋放組胺。,34,②激肽、組胺可使微血管平滑肌舒張，通透性增高，使外周阻力降低，回心血量減少。 ③ FDP的某些成分（A、B、C片段）有增強(qiáng)組胺、激肽的作用，促進(jìn)微血管舒張。這些均可使全身微循環(huán)障礙，促進(jìn)休克的

29、發(fā)生、發(fā)展。 急性DIC常伴發(fā)休克，重度晚期休克又可促進(jìn)DIC的發(fā)展，兩者互為因果，形成惡性循環(huán)。,35,三、器官功能障礙,微血栓形成阻塞局部的微循環(huán)，造成缺血，局灶性壞死，嚴(yán)重或持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)可導(dǎo)致受累臟器功能衰竭。 1、腎：雙側(cè)腎皮質(zhì)壞死及急性腎功能衰竭。 2、肺：呼吸困難，肺出血，呼吸衰竭。 3、肝：黃疸，肝功能衰竭 4、消化系統(tǒng)：嘔吐、腹瀉，消化道出血。,36,5、腎上腺：腎上腺皮質(zhì)出血、壞死

30、，急性腎上腺皮質(zhì)功能衰竭，表現(xiàn)血壓下降，休克等，稱華-佛綜合癥 （Waterhouse-Frderichsen syndrome）。 6、垂體：壞死，性腺功能減退，閉經(jīng)，生殖器官萎縮等，稱席漢綜合癥（Sheehan syndrome）. 7、神經(jīng)系統(tǒng)：由于微血管阻塞，蛛網(wǎng)膜下腔，腦皮 質(zhì)，腦干等出血，可出現(xiàn)神志模糊，嗜睡，昏迷，驚厥等癥狀。,37,四、貧血,微血管病性溶血性貧血（mi

31、croangiopathic hemolytic anemia，MHA ）：這種貧血除具有溶血性貧血的一般特征外，外周血涂片中可見(jiàn)一些特殊形態(tài)的紅細(xì)胞及其碎片，統(tǒng)稱為裂體細(xì)胞或紅細(xì)胞碎片，這些碎片由于脆性高，易發(fā)生溶血。,紅細(xì)胞碎片的形態(tài),DIC時(shí)產(chǎn)生紅細(xì)胞碎片的機(jī)制：① ② ③,38,第九章 測(cè)試題,一、概念，名詞解釋 1、彌漫性血管內(nèi)凝血 2、微血管病性溶血性貧血

32、 二、問(wèn)答題 1、組織或細(xì)胞損傷引起DIC的機(jī)制是什么？ 2、內(nèi)源性凝血系統(tǒng)的啟動(dòng)因子是什么，如何啟動(dòng)，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的原因及引起DIC的機(jī)制是 什么？ 3、血小板被激活及其引起DIC的機(jī)制是什么？,39,4、血細(xì)胞破壞引起DIC的機(jī)制是什么？ 5、血管內(nèi)壁主要存在幾種抗凝機(jī)制，每種抗凝機(jī)制中的抗凝物質(zhì)組成成分及其作用是什么？