伊立替康聯(lián)合替莫唑胺治療不同分子病理類型復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤的療效分析.pdf

1、背景和目的：
　　膠質(zhì)母細胞瘤是成人最常見的惡性腦膠質(zhì)瘤，約占成人惡性腦膠質(zhì)細胞瘤的80％，根據(jù)WHO分級Ⅰ-Ⅳ級，膠質(zhì)母細胞瘤被納入Ⅳ級膠質(zhì)瘤。膠質(zhì)母細胞瘤在40歲以上的中年人具有較高的發(fā)病率，據(jù)統(tǒng)計，每年我國每10萬人口中約有2-3人新診斷為膠質(zhì)母細胞瘤患者。局部組織浸潤，大量血管生成及腫瘤細胞異型性等腫瘤細胞特征是膠質(zhì)母細胞瘤惡性程度高的主要原因。2008年癌癥基因圖譜（TCGA）研究網(wǎng)絡(luò)已公布了誘發(fā)腫瘤發(fā)生的異?；蚪M綜合

2、目錄，基于此突變譜，膠質(zhì)母細胞瘤可進一步分為四個主要亞型：經(jīng)典型，間質(zhì)型，神經(jīng)周圍型及神經(jīng)型。盡管近五十年來不斷對其深入研究，由于腫瘤的高度侵襲性及對放射治療、化療的抵抗型，罹患膠質(zhì)母細胞瘤患者的生存預(yù)后仍然很差，很少達到治愈，中位生存時間僅在14-16個月左右，2年存活率約30%。
　　當(dāng)前膠質(zhì)細胞瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方式是Stupp等人在2005年制定的，包括最大安全限度的手術(shù)切除，術(shù)后予以替莫唑胺同步放化療及輔助維持替莫唑胺單藥口服

3、6個周期以上。然而，由于沒有明確的邊界將病變組織與正常腦實質(zhì)區(qū)分開，手術(shù)往往不能達到根治，即使接受放化療后，浸潤在腦組織周圍的殘余腫瘤原始細胞（TIC）常常會導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)且惡性程度變得更高，侵襲性更強，導(dǎo)致臨床治療更為困難，預(yù)后更差，6個月無進展生存率僅為5%-15%。
　　隨著中樞神經(jīng)系統(tǒng)分子病理的研究不斷深入，2016 WHO CNS腫瘤分類第4版的修訂方案（2016修訂版）在膠質(zhì)瘤部分加入了大量分子遺傳學(xué)內(nèi)容，對膠質(zhì)瘤進行進

4、一步分類，進行補充診斷。大量數(shù)據(jù)表明，病理組織學(xué)相似的個體預(yù)后也可能存在較大的差異，WHO分級相同的膠質(zhì)細胞瘤也會存在不一樣的分子遺傳學(xué)內(nèi)容，目前發(fā)現(xiàn)的一系列腦膠質(zhì)瘤相關(guān)的分子標(biāo)志物，如IDH基因突變、MGMT啟動子甲基化，染色體1p/19q聯(lián)合缺失，EGFR突變等，均為臨床治療提供了相當(dāng)有價值的指導(dǎo)意義，然而，針對不同分子病理類型的復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤對經(jīng)典化療方案的臨床療效尚無充分報道。
　　伊立替康為喜樹堿衍生物，是拓撲異構(gòu)酶

5、-Ⅰ抑制劑，通過干擾RNA轉(zhuǎn)錄及DNA復(fù)制過程使腫瘤細胞滅活，主要排泄途徑是糞便（64%），其次是尿液（32%），伊立替康首先應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的綜合治療，常與5-FU類或其他相關(guān)藥物聯(lián)合應(yīng)用，目前已廣泛應(yīng)用在食管癌，胃癌，肺癌，白血病，淋巴瘤，宮頸癌，乳腺癌等多種實體腫瘤中，主要的劑量限制性毒性是中性粒細胞減少和遲發(fā)性腹瀉。替莫唑胺是第二代口服給藥的具有抗腫瘤活性的烷化劑，在體內(nèi)經(jīng)非酶途徑轉(zhuǎn)化為活性化合物MITC（5-（3-甲基三氮

6、烯-1-基）咪唑-4-酰胺），細胞毒性主要因鳥嘌呤O6位置上轉(zhuǎn)移的甲基基團，在DNA復(fù)制過程中產(chǎn)生O6-甲基鳥嘌呤，這種DNA損傷激活DNA錯配修復(fù)，鳥嘌呤上持續(xù)存在的甲基基團破壞DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)，引起細胞周期停滯，導(dǎo)致細胞死亡。替莫唑胺在中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中有很高的生物利用度。腫瘤細胞合成的MGMT能夠移除替莫唑胺合成的O6鳥嘌呤位點的甲基基團，故MGMT蛋白的高表達成為替莫唑胺耐藥的主要機制。伊立替康與替莫唑胺均可透過血腦屏障，經(jīng)研究

7、證實，兩藥聯(lián)合可顯示出較好的抗腫瘤活性。中國中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病診斷與治療指南推薦該方案用于標(biāo)準(zhǔn)方案治療失敗的復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤患者。
　　本研究分析整理了近兩年采用伊立替康聯(lián)合替莫唑胺化療方案治療的復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤患者的臨床資料，探討該方案在復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤不同分子病理類型中的臨床療效。
　　方法：
　　回顧性分析2014年7月至2016年12月期間鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤患者，共48例，既往已行

8、手術(shù)、放療、同步替莫唑胺化療及輔助替莫唑胺4-6周期標(biāo)準(zhǔn)方案治療，影像學(xué)證實腫瘤復(fù)發(fā)后應(yīng)用替莫唑胺150-200mg/（㎡·d），第1天-第5天。伊立替康60mg/㎡，第1，8天，28天為1個周期。治療后每兩周期復(fù)查頭顱MRI，評價治療效果。依據(jù) IDH有無突變，MGMT是否甲基化分組，比較亞組間的疾病控制率，無進展生存時間，總生存期及不良反應(yīng)發(fā)生情況。
　　采用SPSS18.0統(tǒng)計學(xué)軟件，計數(shù)資料對比采用卡方檢驗，行Kaplan

9、-Meier法行生存分析，Log-rank法檢驗亞組間差異，P<0.05即認為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
　　結(jié)果：
　　1.48例患者接受伊立替康聯(lián)合替莫唑胺方案化療4-6周期后，根據(jù)隨訪數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計，其中2例完全緩解（4.2%），17例部分緩解（35.4%），15例穩(wěn)定（31.3%），14例進展（29.1%），有效率為70.9%。認為伊立替康聯(lián)合替莫唑胺方案是治療復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤的有效治療選擇。
　　2.48例復(fù)發(fā)性膠質(zhì)

10、母細胞瘤患臨床病理資料均完整，亞組分析結(jié)果顯示，IDH野生型組30例患者中，0例完全緩解（0），9例部分緩解（30.0%），9例穩(wěn)定（30.0%），12例進展（40.0%），疾病控制率為60%。IDH突變型組18例患者中，2例完全緩解（11.1%），8例部分緩解（44.5%），6例穩(wěn)定（33.3%），2例進展（11.1%），疾病控制率為88.9%。另MGMT未甲基化組23例患者中，0例完全緩解（0），7例部分緩解（30.4%），6例穩(wěn)定

11、（26.1%），10例進展（43.5%），疾病控制率為56.5%。MGMT甲基化組25例患者中，2例完全緩解（8.0%），10例部分緩解（40.0%），9例穩(wěn)定（36.0%），4例進展（16.0%），疾病控制率為84%。IDH突變型組的RR高于IDH野生型組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；MGMT甲基化組的RR高于MGMT未甲基化組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。
　　3.根據(jù)分子病理類型分組行生存分析，結(jié)果顯示，IDH

12、野生型組PFS為5.48個月（95%CI：4.642-6.311），2，6個月無進展生存率分別為86.7%，36.7%，OS為11.30個月（95%CI：9.046-13.554）；IDH突變型組 PFS為6.79個月（95%CI：5.725-7.863），2，6個月無進展生存率分別為94.4%，55.6%，OS為17.33個月（95%CI：14.177-20.489）。IDH突變型組的PFS、OS均優(yōu)于 IDH野生型組，差異有統(tǒng)計學(xué)意

13、義（P＜0.05）；MGMT未甲基化組 PFS為5.04個月（95%CI:4.109-5.978），2，6個月無進展生存率分別為83.6%，30.4%，OS為10.17個月（95%CI:8.381-11.967）；MGMT甲基化組 PFS為6.82個月（95%CI:5.964-7.684），2，6個月無進展生存率分別為96%，56%，OS為16.68個月（95%CI:13.675-19.685），MGMT甲基化組的PFS、OS優(yōu)于MGM

14、T未甲基化組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。
　　4.48例患者均有不同程度的血液學(xué)毒性反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)及疲勞等不良反應(yīng)，血液學(xué)毒性反應(yīng)主要體現(xiàn)在白細胞及血小板減少，胃腸道反應(yīng)主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐及腹瀉，其中多數(shù)為Ⅰ-Ⅱ度不良反應(yīng)，在IDH野生型組與IDH突變型組和MGMT未甲基化組與MGMT甲基化組中分別進行亞組分析，亞組間的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。
　　結(jié)論：
　　1.伊立替康聯(lián)合替