病毒的感染和免疫

1、第24章 病毒的感染與免疫,一、病毒的傳播方式,1）水平傳播,病毒在人群不同個(gè)體間的傳播,病毒侵入機(jī)體的三大重要門戶,皮膚,呼吸道,消化道,第一節(jié) 病毒的致病作用,,2）垂直傳播,通過胎盤或產(chǎn)道，病毒由母親傳給胎兒的方式,胎盤,產(chǎn)道,人類病毒的感染途徑,二、病毒的致病機(jī)理,（一）病毒對(duì)宿主細(xì)胞的直接作用,—— 細(xì)胞水平上致病機(jī)理,1、殺細(xì)胞性感染：多見于裸露病毒 2、穩(wěn)定狀態(tài)感染：多見于包膜病毒 3、包涵體4、細(xì)胞

2、凋亡5、細(xì)胞的增生和轉(zhuǎn)化,1、殺細(xì)胞性感染,病毒在宿主易感細(xì)胞內(nèi)增殖造成細(xì)胞破壞與死亡，這種感染稱殺細(xì)胞性感染。 病毒在細(xì)胞內(nèi)增殖引起細(xì)胞變性、死亡裂解的作用稱病毒的細(xì)胞病變效應(yīng)（CPE）。機(jī)制： 病毒的早期蛋白影響宿主細(xì)胞 病毒蛋白的毒性作用 引起細(xì)胞內(nèi)溶酶體膜破裂 細(xì)胞膜受體破壞引起細(xì)胞免疫病理損傷 對(duì)細(xì)胞器造成損傷,細(xì)胞病變效應(yīng)（CPE）,正常細(xì)胞 病毒感染細(xì)胞,2、穩(wěn)定狀態(tài)

3、感染,一些不具有殺細(xì)胞效應(yīng)的病毒（多為有包膜病毒）所引起的感染稱穩(wěn)定狀態(tài)感染(steadystate infection)。病毒在感染宿主細(xì)胞的過程中，對(duì)細(xì)胞代謝、溶酶體膜影響不很大。成熟的病毒多以出芽方式釋放出來，其過程緩慢、病變輕微，細(xì)胞暫時(shí)還不會(huì)出現(xiàn)裂解和死亡，但可發(fā)生宿主細(xì)胞膜受體被破壞、細(xì)胞膜成分發(fā)生變化，出現(xiàn)細(xì)胞融合及細(xì)胞表面產(chǎn)生新的抗原等。,細(xì)胞融合：多核巨細(xì)胞細(xì)胞表面出現(xiàn)病毒基因編碼的抗原,麻疹病毒合

4、胞體,呼吸道合胞病毒合胞體,（1）細(xì)胞融合：感染與未感染的細(xì)胞融合，可以使病毒從感染的細(xì)胞直接進(jìn)入相鄰的正常細(xì)胞，有利于病毒在細(xì)胞間的擴(kuò)散。 （2）細(xì)胞膜出現(xiàn)新抗原：病毒在細(xì)胞內(nèi)增殖過程中，將病毒基因編碼的蛋白質(zhì)插入細(xì)胞膜表面，導(dǎo)致細(xì)胞膜表面抗原的改變。 有利于進(jìn)行病毒感染的診斷。,3、細(xì)胞凋亡,細(xì)胞凋亡（cell apoptosis）是由細(xì)胞基因自身指令發(fā)生的一種生物學(xué)過程。實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)有些病毒（腺病毒、人免疫缺陷病毒等）增殖可直接

5、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，也可通過病毒基因組編碼的蛋白質(zhì)間接作用下誘發(fā)細(xì)胞凋亡。,4、包涵體的形成,某些受病毒感染的細(xì)胞內(nèi)，用普通光學(xué)顯微鏡可看到有與正常細(xì)胞結(jié)構(gòu)和著色不同的圓形或橢圓形斑塊，稱為包涵體（inclusion body or ibclusion）。因病毒種類不同，包涵體有位于胞漿內(nèi)的(痘病毒)，也有在細(xì)胞核內(nèi)的(皰疹病毒)；或者兩者都有(麻疹病毒)；有嗜酸性的或嗜堿性的。包涵體的本質(zhì)：①有些病毒的包涵體就是病毒顆粒的聚集體；②有些是病

6、毒增殖留下的痕跡；③病毒感染引起的細(xì)胞反應(yīng)物。故可作為診斷依據(jù)和鑒定病毒的參考。如從可疑為狂犬病的腦組織切片或涂片中發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)有嗜酸性包涵體，即內(nèi)基小體(Negri body)，可診斷為狂犬病。,包涵體（inclusion body）,細(xì)胞漿或細(xì)胞核內(nèi)出現(xiàn)光鏡下可見的斑塊狀結(jié)構(gòu),HSV包涵體,Negri body,5、細(xì)胞轉(zhuǎn)化和病毒基因組的整合,某些DNA病毒的全部或部分核酸，或RNA病毒基因組經(jīng)逆轉(zhuǎn)錄后產(chǎn)生的DNA，結(jié)合至細(xì)胞染色體

7、中，稱為整合。整合作用可使細(xì)胞遺傳性狀發(fā)生改變，即轉(zhuǎn)化（transformation）。轉(zhuǎn)化的細(xì)胞生長、分裂失控，細(xì)胞可發(fā)生惡性變。,,（二）病毒感染的免疫病理作用,—— 機(jī)體水平上致病機(jī)理,1、體液免疫的病理作用2、細(xì)胞免疫的病理作用3、免疫系統(tǒng)的功能被抑制4、致炎性細(xì)胞因子的病理作用,1．體液免疫病理作用 許多病毒如狂犬病病毒、HSV、流感病毒等有包膜病毒侵入細(xì)胞后，能誘發(fā)細(xì)胞表面出現(xiàn)新抗原。這種抗原與特異性抗體結(jié)合后，在

8、補(bǔ)體參與下引起細(xì)胞的破壞。2．細(xì)胞免疫病理作用 細(xì)胞免疫在某些病毒感染的恢復(fù)上起著重要作用。但特異性細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CTL)可以同時(shí)損傷受病毒感染而出現(xiàn)膜新抗原的靶細(xì)胞。病毒蛋白亦可因與宿主細(xì)胞的某些蛋白間存在共同抗原性而導(dǎo)致自身免疫應(yīng)答。,3、病毒感染對(duì)免疫系統(tǒng)的影響,1）病毒感染引起的免疫抑制 許多病毒感染可引起暫時(shí)性免疫抑制。如麻疹病毒、風(fēng)疹病毒、CMV等感染，對(duì)結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)也出現(xiàn)轉(zhuǎn)陰的情況。2）病毒感染對(duì)免疫活性細(xì)

9、胞的殺傷 已發(fā)現(xiàn)引起AIDS的人類免疫缺陷病毒(HIV）對(duì)輔助性T細(xì)胞(CD4＋)具有強(qiáng)親和性和殺傷性。因而在感染者出現(xiàn)CD4＋細(xì)胞減少，CD8+細(xì)胞數(shù)相對(duì)增多，兩種細(xì)胞比值倒置的現(xiàn)象。3）病毒感染引起自身免疫性疾病 隱蔽在細(xì)胞內(nèi)的一些抗原暴露或釋放出來；病毒抗原也可能與機(jī)體細(xì)胞結(jié)合，改變細(xì)胞表面結(jié)構(gòu)成為“非已物質(zhì)”，這些細(xì)胞可成為靶細(xì)胞而受到免疫細(xì)胞和免疫因子的作用，從而發(fā)生自身免疫性疾病。,（三）病毒的免疫逃逸,,,,向外播散

10、病毒 機(jī)體獲得特異性免疫,急性感染 持續(xù)性感染,隱性感染,顯性感染,,,,,,,,三、病毒感染的類型,（一）隱性病毒感染與顯性病毒感染,1.隱性病毒感染 病毒進(jìn)入機(jī)體后不引起臨床癥狀的感染，對(duì)組織和細(xì)胞的損傷不明顯。 相關(guān)因素：病毒毒力弱、機(jī)體防御能力強(qiáng)、病毒種類、病毒的性質(zhì)。 隱性感染者雖不出現(xiàn)臨床癥狀，但仍可獲得免疫力而終止感染。 病毒攜帶者：有部分隱性感染者一直不產(chǎn)生對(duì)

11、此種病毒的免疫力叫病毒攜帶者，無癥狀，但病毒可在體內(nèi)增殖并向外界排泄播散，也是重要的傳染源。,病毒進(jìn)入機(jī)體，感染靶細(xì)胞后，大量增殖造成細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能損傷，致使機(jī)體出現(xiàn)臨床癥狀的感染類型。 按癥狀出現(xiàn)早晚、持續(xù)時(shí)間的長短以及病毒在體內(nèi)持續(xù)存在狀態(tài)等顯性感染又分為急性病毒感染和持續(xù)性病毒感染兩種。,2.顯性病毒感染,（二）急性(病原消滅型)病毒感染,病毒侵入機(jī)體后，在細(xì)胞內(nèi)增殖，經(jīng)數(shù)日以至數(shù)周的潛伏期后突然發(fā)病。 在潛伏期內(nèi)

12、：1、病毒增殖到一定水平，由靶細(xì)胞的損傷和死亡而導(dǎo)致組織器官的損傷和功能障礙，出現(xiàn)臨床癥狀。2、宿主動(dòng)員非特異性和特異性免疫因素清除病毒。 宿主一般能在癥狀出現(xiàn)一段時(shí)間內(nèi)，把病毒清除掉而進(jìn)入恢復(fù)期。 特點(diǎn)：為潛伏期短，發(fā)病急，病程數(shù)日至數(shù)周。病后常獲得特異性免疫。因此，特異性抗體可作為受過感染的證據(jù)。,（三）持續(xù)性病毒感染,病毒可在機(jī)體內(nèi)持續(xù)存在數(shù)月數(shù)年數(shù)十年?？沙霈F(xiàn)癥狀，可不出現(xiàn)癥狀而長期帶病毒，成為重要的傳染源。 持續(xù)性

13、病毒感染有病毒和機(jī)體兩方面的因素： 機(jī)體免疫功能低下，無力完全清除病毒； 病毒存在于受保護(hù)的部位或病毒發(fā)生突變,可以 逃避宿主免疫作用； 某些病毒的抗原性弱，難以產(chǎn)生免疫應(yīng)答； 有些病毒在感染過程中產(chǎn)生DIP，干擾病毒的增殖，因而改變病毒的感染過程，形成持續(xù)性感染； 病毒基因整合在宿主細(xì)胞的基因組中，長期與宿主細(xì)胞共存。,慢性感染：,病程長，可檢出病毒 如HBV,潛伏感染：,經(jīng)感染后，病毒基因存在于組織細(xì)胞中，可反復(fù)激活

14、，急性發(fā)作病毒只有在急性發(fā)作時(shí)才被檢出如 HSV、VZV,慢發(fā)病毒感染：,潛伏期長，發(fā)病后為進(jìn)行性加重直至死亡,,prion,狂犬病毒,,,,,,,,持續(xù)性感染,,急性病毒感染的遲發(fā)并發(fā)癥,1.潛伏性病毒感染,經(jīng)急性或隱性感染后，病毒基因組存在于一定組織或細(xì)胞內(nèi)，但并不能產(chǎn)生有感染性的病毒體。在某些條件下病毒被激活而急性發(fā)作，病毒僅在臨床出現(xiàn)間歇性急性發(fā)作時(shí)才被檢出。在非發(fā)作期，用一般常規(guī)法不能分離出病毒。 例如

15、，單純皰疹病毒Ⅰ型（HSV-1）感染 水痘帶狀皰疹病毒（VZV）感染,2.慢性感染,經(jīng)顯性或隱性感染后，病毒并未完全清除，可持續(xù)存在于血液或組織中并不斷排出體外，病程長達(dá)數(shù)月至數(shù)十年?；颊呖杀憩F(xiàn)輕微或無臨床癥狀。如乙型肝炎病毒（HBV）、巨細(xì)胞病毒（CMV）及EB病毒（EBV）等常形成慢性感染。,3.慢發(fā)病毒感染,病毒感染后潛伏期很長可達(dá)數(shù)月、數(shù)年甚至數(shù)十年之久。此時(shí)機(jī)體無癥狀，也分離不出病毒。一旦發(fā)病出現(xiàn)慢性進(jìn)

16、行性疾病，最終常為致死性感染。 如：AIDS、羊瘙癢病（scrapie）、人克雅?。–JD） 、庫魯病（Kuru）等。庫魯病是朊病毒感染機(jī)體后，經(jīng)過長達(dá)數(shù)十年的潛伏期后，引起的一種進(jìn)行性小腦退行性疾病。,4.急性病毒感染的遲發(fā)并發(fā)癥,急性感染后1年或數(shù)年，發(fā)生致死性的病毒病，如亞急性硬化性全腦炎（SSPE）。該病是在兒童期感染麻疹病毒后，有些到青春期才表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，用電鏡在腦組織中可查到類似麻疹病毒樣顆粒。有人認(rèn)為這是麻疹

17、病毒的缺陷病毒。,四、病毒與腫瘤,肯定： 人類嗜T細(xì)胞病毒所致的人T細(xì)胞白血病密切相關(guān)： （1）乙型肝炎病毒（HBV）與原發(fā)性肝癌有關(guān)； （2）EB病毒（EBV）與鼻咽癌、非洲兒童惡性淋巴瘤有關(guān)； （3）人乳頭瘤病毒（HPV）與子宮頸癌有關(guān)。,第二節(jié) 抗病毒免疫,1、干擾素——獲得性非特異性免疫,2、NK細(xì)胞的作用,一、非特異性免疫,定 義：,由病毒或其他干擾素生劑刺激人或動(dòng)物細(xì)胞所產(chǎn)生的 一種糖蛋白，具有

18、抗病毒、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)等作用。,,種 類：,種類產(chǎn)生細(xì)胞 抗病毒 抗腫瘤 免疫調(diào)節(jié) ?人白細(xì)胞 強(qiáng) 弱 弱 ?人成纖維細(xì)胞 強(qiáng) 弱 弱 ?T細(xì)胞 弱 強(qiáng) 強(qiáng),,,,（一）干擾素 （interferon，IFN

19、）,,,,,,,,,,,,AVP,蛋白激酶R（PKR）,2-5A合成酶,PKR活化,eIF-2磷酸化,抑制蛋白質(zhì)翻譯,,活化RNaseL,降解病毒mRNA,蛋白質(zhì)合成受阻,抑制病毒復(fù)制增殖,ATP 2-5A,,,,,IFN抗病毒作用特點(diǎn),發(fā)揮作用迅速（快速性）IFN的抗病毒作用是抑制，不是殺死IFN的抗病毒作用具有種屬特異性IFN的抗病毒作用為間接作用IFN的抗病毒作用是非特異性的（廣譜性）不同病毒對(duì)IFN

20、的敏感性不同不同細(xì)胞對(duì)IFN的敏感性不同,差異性,,（二）NK細(xì)胞,NK細(xì)胞 natural killer cell，NK 存在于人外周血和淋巴組織中的一類淋巴細(xì)胞殺傷病毒感染的靶細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞 殺傷作用不受MHC限制，也不依賴于特異性抗體,二、特異性免疫,按種類：IgG IgM IgA,TD、TC 、NK、M,中和抗體：,定義、機(jī)理和免疫球蛋白的類型,細(xì)胞免疫：,體液免疫：,按功能：,中和抗體、,補(bǔ)體結(jié)合抗體、,血凝

21、抑制抗體,主要清除感染細(xì)胞內(nèi)的病毒,,,,,抗體的抗病毒作用,中和抗體的作用機(jī)理,中和抗體是針對(duì)病毒表面抗原的抗體。它與病毒表面的抗原決定簇結(jié)合，使病毒失去吸附和穿入的能力，但不能直接滅活病毒。更不能對(duì)已進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的病毒發(fā)揮作用。IgG 、IgM 、IgA都有中和抗體的活性。,三、抗病毒免疫應(yīng)答的形成和持續(xù)時(shí)間,抗病毒免疫持續(xù)時(shí)間的長短在各種病毒之間差異很大 能引起持久免疫的病毒有：水痘、天花、乙型腦炎、腮腺炎、麻疹、脊髓灰質(zhì)